La stratégie basée sur la nanomédecine améliore la thérapie anti-PD1 pour éradiquer le GBM PTEN négatif

Une stratégie basée sur la nanomédecine pour la chimio-immunothérapie (CIT) du glioblastome (GBM), qui présente le pire pronostic parmi les tumeurs cérébrales, a été développée avec succès. Des expériences in vivo ont démontré que l'utilisation combinée de nano-micelles encapsulant l'épirubicine (Epi / m) avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) a éradiqué le GBM PTEN négatif, qui est très résistant à l'ICI seul. En raison des effets synergiques de la combinaison Epi / m plus ICI, le nombre de cellules T infiltrant les tumeurs (TIL) et d'autres cellules immunitaires antitumorales a augmenté de manière significative pour tuer efficacement les cellules cancéreuses. D'autre part, les cellules immunosuppressives dérivées de la moelle osseuse intratumorale (MDSC), qui interfèrent avec la réponse immunitaire, ont été considérablement réduites.

Le CIT a également fourni des effets de mémoire immunologique robustes contre les tumeurs, qui ont efficacement rejeté les cellules GBM PTEN négatives nouvellement implantées dans le cerveau. Alors que l'épirubicine libre peut causer des dommages aux organes, y compris les organes hématopoïétiques en particulier, notre stratégie de nanomédecine a considérablement réduit ces effets secondaires, améliorant la réponse immunitaire. Epi / m a déjà avancé dans les essais cliniques pour d'autres types de cancer, et cette stratégie CIT devrait être traduite en évaluation clinique à l'avenir. Ces résultats ont été publiés dans ACS Nano (Impact Factor = 14,588 en 2019) publié le 6 août par l'American Chemical Society.

Le Centre d'innovation de la nanomédecine ((Directeur: Prof. Graduate School of Engineering, Université de Tokyo. Le GBM est une tumeur cérébrale avec une progression extrêmement rapide et un mauvais pronostic (taux de survie à 5 ans: 10,1%). Bien que plusieurs composés soient en cours d'évaluation dans des études cliniques, il n'y a pas d'option thérapeutique pour améliorer la période de survie. En particulier, les patients présentant des anomalies du gène PTEN, l'un des gènes suppresseurs de cancer, sont très résistants aux thérapies actuellement disponibles et ont des besoins médicaux élevés. En général, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont considérés comme inefficaces contre GBM, car le GBM est immunosuppresseur avec une faible infiltration de lymphocytes T. Dans la méthode présentée dans cet article, la technologie d'administration de nano-médicaments d'iCONM permet L'accumulation tumorale d'épirubicine, qui provoque la mort cellulaire immunogène (ICD), dans les tissus tumoraux, provoquant ainsi une synergie locale de l'ICD avec l'ICI.

En conséquence, cette chimio-immunothérapie à base de nanomédecine (CIT) était efficace chez les souris transplantées avec du GBM dans le cerveau (ci-après dénommé modèle de GBM de souris), et a réussi à prolonger de manière significative la survie des souris. La combinaison des souris traitées par nano-micelles chargées d'épirubicine a montré une forte infiltration de cellules T cytotoxiques (TIL) et une diminution des cellules immunosuppressives dérivées de la moelle osseuse (MDSC). Finalement, une suppression de la fonction du point de contrôle immunitaire a été observée.

Les mutations du gène PTEN se produisent fréquemment dans le GBM, ce qui entraîne des voies immunosuppressives qui favorisent la résistance aux ICI. Ainsi, alors que les ICI ont éradiqué 40% des tumeurs dans un modèle de GBM de souris dans lequel le gène PTEN est normal, dans un modèle dans lequel le gène PTEN a été éliminé, les ICI ont été incapables d'étendre la survie des souris. Au niveau cellulaire, il a été constaté que les cellules déficientes en PTEN (CT2A-luc) exprimaient environ 5 fois plus de PDL1 que celle des cellules normales, ce qui est probablement lié à la résistance thérapeutique avec ICI. Comme l'épirubicine a montré la capacité de supprimer l'expression de PDL1 dans des tumeurs, telles que le cancer du sein, il serait possible de diminuer les niveaux de PDL1 de GBM si une quantité suffisante d'épirubicine peut être administrée dans les lésions GBM. Ainsi, des CIT utilisant des nanomicelles contenant de l'épirubicine (Epi / m) en combinaison de ICI ont été utilisées pour améliorer l'efficacité antitumorale contre le GBM.

Dans un modèle GBM avec une expression PTEN normale (GL261-luc), Epi / m (5 mg / kg sur la base Epi) plus des anticorps anti-PD1 (5 mg / kg) ont entraîné la survie de toutes les souris pendant plus de 70 jours, avec une extension remarquable du temps de survie. Dans ce modèle, les souris traitées au PBS sont mortes dans les 30 jours, les souris traitées avec des anticorps anti-PD1 seuls (5 mg / kg) ont permis à 40% des souris de survivre pendant au moins 70 jours, et Epi / m (5 mg / kg de Epi) a donné 80% de la survie des souris pendant plus de 70 jours. En revanche, dans le modèle déficient en PTEN (CT2A-luc), Epi / m (5 mg / kg sur la base Epi) plus les anticorps anti-PD1 (5 mg / kg) ont entraîné seulement 30% de la survie des souris pour plus de 70 jours, et aucun effet de survie clair n'a pu être confirmé pour les autres groupes témoins. Lorsque la dose a été augmentée à 15 mg / kg d'Epi / m (en Epi) et combinée avec des anticorps anti-PD1 (5 mg / kg), 90% des souris ont pu survivre pendant plus de 70 jours, prolongeant remarquablement les souris. survie.