La recherche identifie une cible thérapeutique potentielle pour les artères obstruées

De nouveaux travaux menés par Meredith Wilson et Steve Farber de Carnegie identifient une cible thérapeutique potentielle pour les artères obstruées et d'autres risques pour la santé qui découlent d'un excès de graisses nocives dans le sang. Leurs résultats sont publiés par PLOS Génétique.

«Les maladies cardiovasculaires surviennent lorsque les lipides du plasma sanguin se déposent dans les parois des vaisseaux sanguins, ce qui finit par restreindre le flux sanguin», a expliqué Farber, qui se spécialise dans l’élucidation de la manière dont les cellules transforment les lipides. « Cette maladie complexe affecte environ un tiers de la population mondiale, donc l'amélioration de notre compréhension des mécanismes qui régulent les niveaux de lipides sanguins a d'importantes implications pour la santé publique. »

Les molécules de graisse, également appelées lipides, comme le cholestérol et les triglycérides, sont transportées dans le système circulatoire par une protéine appelée Apolipoprotéine-B, ou ApoB en abrégé. Ces complexes de lipides et de protéines sont appelés lipoprotéines contenant de l'ApoB et sont essentiels pour le transport des lipides de l'intestin et du foie vers les tissus du corps. Cependant, comme ils peuvent également causer des maladies cardiovasculaires, ils sont communément appelés «mauvais cholestérol».

Dans cette nouvelle recherche, Wilson, Farber et leurs collègues – dont Aidan Danoff de Carnegie, Monica Hensley, Vanessa Quinlivan, James Thierer et Frederick Tan – se sont concentrés sur une protéine essentielle à la synthèse des lipoprotéines contenant de l'ApoB. Cette protéine, appelée MTP, ou protéine de transfert des triglycérides microsomaux, est hautement conservée chez les animaux, des insectes aux humains. Le MTP charge les lipides sur ApoB, une étape initiale clé dans la synthèse des lipoprotéines contenant de l'ApoB.

Normalement, le MTP peut transférer différents types de lipides vers l'ApoB, y compris les triglycérides, qui sont une source majeure d'énergie, et les phospholipides, les éléments constitutifs des membranes de la cellule. Cependant, les chercheurs ont révélé pour la première fois une mutation dans la MTP qui bloque le chargement des triglycérides, mais pas des phospholipides, sur ApoB.

La séparation de ces deux fonctions de transfert était inattendue et est importante, car des niveaux élevés de triglycérides dans les lipoprotéines sont corrélés à de mauvais résultats cliniques comme le diabète et les maladies cardiaques. « 

Meredith Wilson, auteur principal

Les mutations précédemment identifiées dans le MTP qui empêchent les deux fonctions de transfert de la protéine provoquent un syndrome de malabsorption, dans lequel les intestins ont du mal à absorber les graisses et les vitamines liposolubles de l'alimentation. Cela peut entraîner des troubles gastro-intestinaux ou des problèmes plus graves, tels que la malnutrition ou une perte de poids sévère. Cependant, le poisson zèbre avec cette mutation nouvellement identifiée ne présente pas de malabsorption ou de défauts de croissance, car ils peuvent toujours transférer des phospholipides pour fabriquer des lipoprotéines contenant de l'ApoB.

Pendant des années, le MTP a été considéré comme une cible thérapeutique possible pour aider à réduire les taux de triglycérides dans le sang et à prévenir les maladies cardiovasculaires. Cependant, les inhibiteurs chimiques existants du MTP sont trop efficaces et bloquent toute la fonction du MTP, ce qui peut provoquer une malabsorption des graisses intestinales et une accumulation dangereuse de graisses dans le foie.

« Notre étude ouvre la porte à la conception d'inhibiteurs MTP plus spécifiques qui imitent cette nouvelle mutation et bloquent sélectivement le transfert des triglycérides vers ApoB », a conclu Wilson. « Nos données suggèrent que ce type d'inhibiteur pourrait réduire les taux de triglycérides circulants sans risque d'effets secondaires désagréables et graves dans l'intestin et le foie. »