La pandémie de coronavirus qui fait actuellement rage en 2019 (COVID-19) fait plus de victimes aujourd’hui qu’au cours des cinq premiers mois suivant son apparition. La difficulté à maîtriser le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) tient en partie au fait que la plupart des infections sont asymptomatiques ou très légères. De plus, l’émergence fréquente de variantes d’échappement qui surmontent l’inhibition immunitaire provoquée par des variantes antérieures a également remis en question les tentatives d’arrêter la propagation du virus.
Une nouvelle étude, publiée sous forme de pré-impression sur le bioRxiv* serveur, discute des variations de la pathogénicité virale et de la transmission, qui sont responsables de l’infection asymptomatique et des événements de sur-propagation. La capacité de comprendre cela ouvrirait la voie pour comprendre comment ce virus se comporte comme il le fait, en termes de virulence, de propagation et de ses variantes émergentes préoccupantes.
Sommaire
Pourquoi la théorie du contrôle?
Le nombre croissant d’infections est principalement dû aux fortes différences de virulence virale et de propagation entre les individus. Les deux principaux déterminants d’une telle variation sont les faibles niveaux du récepteur hôte et la suppression de l’interféron, la réponse antivirale innée de l’hôte.
Pour comprendre comment cette variation fonctionne, les chercheurs ont choisi d’utiliser la théorie du contrôle, qui est un cadre mathématique pour l’analyse de systèmes de rétroaction complexes. Le feedback est donc considéré comme un outil de contrôle pour modifier le comportement des systèmes instables.
Comme l’ont observé les scientifiques dans un article précédent:
La pandémie COVID-19 n’est pas un problème d’ingénierie évident ou typique. Mais dans son comportement de base, il s’agit d’un système instable en boucle ouverte. Laissé seul, il croît de manière exponentielle: comme beaucoup de systèmes de ce type, il peut être stabilisé de manière efficace et efficiente en appliquant les principes de la théorie du contrôle, notamment l’utilisation de la rétroaction.
La théorie du contrôle pourrait aider, disent-ils, à offrir une stratégie de sortie qui utilise le retour d’information médical et socio-économique pour à la fois restreindre la transmission virale et gérer le fardeau des cas à plus long terme, lorsque les restrictions sur la mobilité et les interactions sociales sont assouplies.
L’avantage d’utiliser cette approche dans l’étude actuelle est que sa conception surmonte le manque de connaissances sur les spécificités de la réponse immunitaire et l’épidémiologie du COVID-19.
De plus, il permet d’identifier les mécanismes par lesquels le virus peut montrer des différences de virulence et de propagation même dans les meilleures situations.
Objectif de l’étude
L’objectif était de trouver la réponse immunitaire la plus élevée possible de l’hôte, en regroupant toutes les modifications des fonctions immunitaires en une seule fonction de contrôle. La fonction immunitaire la plus élevée ou dans le meilleur des cas serait celle qui réduit la virulence au plus bas possible, tout en limitant la propagation virale. Les différentes contraintes utilisées sont la charge virale, l’activité immunitaire et l’entrée de nouveau virus.
Le problème a à la fois des composants en boucle ouverte et en boucle fermée. Le premier est intracellulaire et concerne la réplication virale: entrée cellulaire, réplication intracellulaire et libération de virions. Le résultat sera le nombre de cellules infectées de manière productive provenant de la cellule infectée à l’origine.
Le second concerne le contrôle immunitaire dû à des facteurs immunitaires innés agissant à l’extérieur de la cellule.
Les symptômes fournissent un avertissement
La proportion de cellules épithéliales respiratoires vulnérables à l’infection par le SRAS-CoV-2 est faible par rapport aux rhinovirus, au virus respiratoire syncytial et au virus de la grippe. Le nombre de cellules qui présentent une infection productive suite à l’infection d’une cellule peut varier considérablement d’un échantillon à l’autre. Ceci est confirmé par les rapports antérieurs basés sur une seule cellule.
Lorsque le nombre de cellules secondairement infectées est plus élevé, la charge virale ne peut être réduite que par une réponse immunitaire plus forte. Ceci, à son tour, produira des symptômes qui provoquent la reconnaissance de la maladie.
En conséquence, le patient prend des mesures pour éviter de propager l’infection à d’autres, telles que l’auto-isolement et la quarantaine. Les chercheurs ont pris en compte une version simplifiée de ces changements de comportement, le signal d’avertissement étant une forme à l’échelle de la réponse immunitaire, amenant le patient à éviter les interactions sociales avec les autres.
La réponse immunitaire réduit également l’excrétion virale.
Les chercheurs ont également mis en œuvre une longue période présymptomatique avec des symptômes sévères subséquents dans tous les cas. Si seuls les contacts pouvaient être avertis de la possibilité d’infection et mis en quarantaine, ce modèle rendrait le confinement très efficace. En effet, toutes les personnes infectées seraient au courant de l’infection et prendraient les mesures appropriées.
Cette chaîne échoue lorsque les cas sont complètement asymptomatiques, même s’ils ne sont pas aussi infectieux que les cas présymptomatiques – et, en fait, ils n’ont pas besoin de représenter une part importante de toutes les infections pour que cela se produise.
Réponses basées sur l’interféron
Les réponses immunitaires extracellulaires varient davantage avec le niveau d’infection productive dans les cellules voisines que les réponses immunitaires basées sur l’interféron, qui sont à leur tour plus faibles que les réponses supprimées par l’interféron.
L’utilisation précoce de l’interféron pourrait aider à réduire la gravité finale des symptômes chez les patients qui semblent avoir une maladie évolutive.
Cependant, la suppression médiée par l’interféron des réponses immunitaires peut prolonger la réplication et l’excrétion virales, ainsi que prévenir les changements de comportement provoqués par des symptômes d’alerte.
Autres virus
Les chercheurs ont également appliqué cela à d’autres virus, tels que les coronavirus endémiques saisonniers (CoV) comme le HCoV-NL63, ainsi que les premiers SARS-CoV, sont également des virus à tropisme ACE2. Alors que le premier provoque des symptômes légers de type rhume ou pas du tout, le second est associé à des symptômes respiratoires sévères dans la plupart des cas.
Ces infections peuvent varier considérablement en gravité, ce qui fait que les cas extrêmement légers ou extrêmement graves ne sont pas pris en compte dans le décompte des cas cliniques, car ils échappent complètement à la détection ou provoquent une mort rapide avant que tout soupçon clinique du vrai diagnostic ne se pose. Cela est vrai de la propagation du SRAS-CoV, ce qui indique qu’une telle variabilité de la transmission est probable.
Cependant, le HCoV-NL63 a une faible virulence, peut-être parce que la glycoprotéine de pointe a une faible infectivité. Ainsi, peu de cellules présentent une infection productive secondaire à partir d’une seule cellule infectée.
L’interféron, une arme à double tranchant
Il a été démontré que l’administration d’interféron modulait la gravité de l’infection par les CoV, si elle était administrée suffisamment tôt. Cependant, le plus grand effet est s’il est administré avant le début des symptômes.
D’autre part, des essais cliniques ont montré que la présence d’une immunosuppression précoce dans l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente la gravité de la maladie.
La suppression de la production ou de la libération d’interféron antiviral dans les cellules infectées est un mécanisme couramment utilisé par les virus respiratoires. Ainsi, l’utilisation de telles interventions peut être mieux guidée par des estimations d’efficacité fondées sur la théorie du contrôle.
Si l’hôte bénéficie le plus du contrôle immunitaire, la réplication virale est rapidement bloquée et la transmission et la maladie symptomatique sont évitées. Avec la suppression de l’interféron, la propagation virale est maximale lorsque la virulence est la plus faible.
La variation de l’hôte joue ici un rôle, de sorte que même dans de telles conditions, une propagation accrue peut se produire lorsque la virulence augmente.
Quelles sont les conclusions?
Les chercheurs ont constaté que selon ce modèle, la virulence et la transmission sont étroitement liées. Le virus est principalement transmis par des cas présymptomatiques qui finiront par développer une infection sévère.
Ces patients ont une infection hautement productive des cellules adjacentes à la cellule infectée. L’effet est plus prononcé lorsque des groupes de ces individus interagissent car un groupe excrète le virus à un taux élevé, tandis que la proportion élevée de cellules sensibles rend l’autre groupe très vulnérable.
Cela peut être réduit par un avertissement préalable qui induit des changements de comportement pour limiter la transmission. De plus, la théorie du contrôle pourrait bien guider l’utilisation de l’interféron dans de futurs nouveaux agents pathogènes, en raison de l’observation extrêmement courante de la suppression de l’interféron par les virus respiratoires.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
