Dans une percée médicale historique, un enfant diagnostiqué avec un trouble génétique rare a été traité avec succès avec une thérapie d'édition de gènes CRISPR personnalisée par une équipe de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de Penn Medicine. Le nourrisson, KJ, est né avec une maladie métabolique rare connue sous le nom de carence sévère de carbamoyl phosphate synthétase 1 (CPS1). Après avoir passé les premiers mois de sa vie à l'hôpital, avec un régime très restrictif, KJ a reçu la première dose de sa thérapie sur mesure en février 2025 entre six et sept mois. Le traitement a été administré en toute sécurité et il se développe bien et prospère.
Le cas est détaillé aujourd'hui dans une étude publiée par The New England Journal of Medicine et a été présenté à la réunion annuelle de l'American Society of Gene & Cell Therapy à la Nouvelle-Orléans. Cette constatation historique pourrait fournir une voie pour que la technologie d'édition de gènes soit adaptée avec succès pour traiter les personnes atteintes de maladies rares pour lesquelles aucun traitement médical n'est disponible.
Des années et des années de progrès dans l'édition de gènes et la collaboration entre les chercheurs et les cliniciens ont rendu possible ce moment, et bien que KJ soit juste un patient, nous espérons qu'il est le premier de beaucoup à bénéficier d'une méthodologie qui peut être mise à l'échelle pour répondre aux besoins d'un patient individuel. «
Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD, directrice de la thérapie génique pour le programme Frontier (GTIMD) de la Thérapie génique à Philadelphie et professeur de pédiatrie Aassiste à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie
L'édition de gènes palindromiques courtes (en grappes régulièrement inter-entreprées régulièrement) peut corriger avec précision les variantes de la maladie dans le génome humain. Les outils d'édition de gènes sont incroyablement complexes et nuancés, et jusqu'à présent, les chercheurs les ont construits pour cibler des maladies plus courantes qui affectent des dizaines ou des centaines de milliers de patients, tels que les deux maladies pour lesquelles il y a actuellement des thérapies approuvées par la nourriture et la drogue américaines, les maladies falles et la bêta-thalassémie. Cependant, relativement peu de maladies bénéficient d'une approche d'édition de gènes « à une taille unique », car il existe de nombreuses variantes de maladie. Même si le domaine progresse, de nombreux patients atteints de maladies génétiques rares – impactant collectivement des millions de patients dans le monde – ont été laissés pour compte.
Un effort de collaboration
Ahrens-Nicklas and Kiran Musunuru, MD, PhD, the Barry J. Gertz Professor for Translational Research in Penn's Perelman School of Medicine, who are co-corresponding authors on the published report, began collaborating to study the feasibility of creating customized gene editing therapies for individual patients in 2023, building upon many years of research into rare metabolic disorders, as well as the feasibility of gene editing pour traiter les patients. Les deux sont des membres du consortium d'édition du génome des cellules somatiques financé par les NIH, qui soutient la recherche collaborative sur l'édition du génome.
Ahrens-Nicklas et Musunuru ont décidé de se concentrer sur les troubles du cycle de l'urée. Pendant la dégradation normale des protéines dans le corps, l'ammoniac est naturellement produit. En règle générale, nos corps savent convertir l'ammoniac en urée puis excréter cette urée par urination. Cependant, un enfant atteint d'un trouble du cycle de l'urée n'a pas une enzyme dans le foie nécessaire pour convertir l'ammoniac en urée. L'ammoniac se construit ensuite à un niveau toxique, qui peut causer des dommages aux organes, en particulier dans le cerveau et le foie.
Après des années de recherche préclinique avec des variantes similaires pathogènes, Ahrens-Nicklas et Musunuru ont ciblé la variante spécifique de KJ de CPS1, identifiée peu de temps après sa naissance. En six mois, leur équipe a conçu et fabriqué une thérapie d'édition de base livrée via des nanoparticules lipidiques au foie afin de corriger l'enzyme défectueuse de KJ. Fin février 2025, KJ a reçu sa première perfusion de cette thérapie expérimentale, et depuis lors, il a reçu des doses de suivi en mars et avril 2025. Dans la nouvelle publication Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre L'article, les chercheurs, ainsi que leurs collaborateurs académiques et industriels, décrivent la thérapie de modification des gènes CRISPR personnalisée qui a été rigoureusement mais rapidement développée pour l'administration à KJ.
En avril 2025, KJ avait reçu trois doses de la thérapie sans effets secondaires graves. En peu de temps depuis le traitement, il a toléré une augmentation des protéines alimentaires et avait besoin de moins de médicaments pour piégeage d'azote. Il a également pu se remettre de certaines maladies typiques de l'enfance comme le rhinovirus sans l'ammoniac qui s'accumule dans son corps. Un suivi plus long est nécessaire pour évaluer pleinement les avantages de la thérapie.
« Alors que KJ devra être surveillé attentivement pour le reste de sa vie, nos premières conclusions sont assez prometteuses », a déclaré Ahrens-Nicklas.
« Nous voulons que chaque patient ait le potentiel de connaître les mêmes résultats que nous avons vus chez ce premier patient, et nous espérons que d'autres enquêteurs universitaires reproduiront cette méthode pour de nombreuses maladies rares et donneront à de nombreux patients un coup de main à vivre une vie saine », a déclaré Musunuru. « La promesse de la thérapie génique dont nous avons entendu parler depuis des décennies se concrétise, et cela va transformer complètement la façon dont nous abordons la médecine. »
Un avenir pour KJ
En règle générale, les patients présentant une carence en CPS1, comme KJ, sont traités avec une greffe du foie. Cependant, pour que les patients reçoivent une transplantation hépatique, ils doivent être médicalement stables et suffisamment anciens pour gérer une procédure aussi majeure. Pendant ce temps, les épisodes d'augmentation de l'ammoniac peuvent mettre les patients à risque de dommages neurologiques en cours et à vie ou même de s'avérer mortels. En raison de ces menaces pour la santé à vie, les chercheurs savaient que trouver de nouvelles façons de traiter les patients trop jeunes et petits pour recevoir des greffes hépatiques seraient des familles dont les enfants étaient confrontés à ce trouble.
« Nous ferions n'importe quoi pour nos enfants, donc avec KJ, nous voulions comprendre comment nous allions le soutenir et comment nous allions le faire au point où il peut faire tout ce qu'un enfant normal devrait être en mesure de faire », a déclaré sa mère, Nicole Muldoon. « Nous pensions qu'il était de notre responsabilité d'aider notre enfant, alors lorsque les médecins sont venus vers nous avec leur idée, nous leur faisons confiance dans l'espoir que cela pourrait aider non seulement KJ mais d'autres familles à notre position. »
« Nous sommes dans le cœur depuis la naissance de KJ, et notre monde entier tourne autour de ce petit gars et de son séjour à l'hôpital », a déclaré son père, Kyle Muldoon. « Nous sommes ravis de pouvoir enfin être ensemble à la maison afin que KJ puisse être avec ses frères et sœurs, et nous pouvons enfin respirer profondément. »
Cette étude a été soutenue par des subventions du programme d'édition du génome des cellules somatiques National Institutes of Health (U01TR005355, U19NS132301), ainsi que des National Institutes of Health Grants (R35HL145203, U19NS132303, DP2CA281401, P01HL142494). Les contributions en nature ont été apportées par Acuitas Therapeutics, intégrés ADN Technologies, Aldevron et Danaher Corporation. Un financement supplémentaire a été fourni par la thérapie génique du CHOP Research Institute pour le programme frontalier héréditaire des troubles métaboliques.
