Lorsqu’un patient arrive à l’hôpital avec une surdose d’acétaminophène, c’est souvent une course contre la montre. Le seul antidote approuvé par la FDA contre les lésions hépatiques liées à une surdose, N‑acétylcystéine, doit être administrée en quelques heures pour être efficace.
Mais dans une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans PNASles chercheurs ont utilisé une nouvelle approche dans un modèle animal qui pourrait éventuellement permettre de gagner plus de temps pour ces patients. Une équipe de chercheurs de l’Université de Pittsburgh a identifié une voie de protection du foie jusqu’alors méconnue et l’a exploitée avec une thérapie expérimentale à base d’ARNm qui a réduit les lésions hépatiques chez la souris, même lorsqu’elle était administrée beaucoup plus tard que l’antidote actuellement disponible.
L’acétaminophène, la forme générique du Tylenol, fait partie des médicaments les plus largement utilisés pour gérer la douleur et la fièvre. Bien que sûr lorsqu’il est pris selon les instructions, il devient dangereux en cas d’utilisation abusive, par exemple lorsque des personnes prennent accidentellement plusieurs médicaments en vente libre contenant ce médicament.
Le surdosage d’acétaminophène est une cause très fréquente de visites aux urgences pour insuffisance hépatique. C’est un problème clinique sérieux. »
Wen Xie, MD, Ph.D., chaire Joseph Koslow Endowed et professeur de sciences pharmaceutiques, Pitt School of Pharmacy et auteur principal de l’étude
Parce qu’une surdose d’acétaminophène endommage le foie en raison d’un stress oxydatif intense, les chercheurs se sont concentrés sur SRXN1, une protéine connue pour aider les cellules à inverser les dommages oxydatifs. Bien que SRXN1 ait été étudié dans d’autres maladies, son rôle dans les lésions hépatiques induites par l’acétaminophène n’avait jamais été exploré.
Les chercheurs ont analysé des échantillons de foie de patients décédés d’une surdose d’acétaminophène et ont découvert que les niveaux de SRXN1 augmentaient au cours du processus de blessure. Pour comprendre si la protéine était simplement associée à des lésions hépatiques ou si elle s’en protégeait activement, ils ont génétiquement modifié deux souches de souris, l’une dépourvue de SRXN1 et l’autre le renforçant. Lorsqu’elles ont été exposées à un surdosage, les souris dépourvues de protéine ont subi des lésions hépatiques significativement plus graves, tandis que les souris présentant un taux élevé de SRXN1 ont été protégées.
En utilisant des techniques avancées de cartographie des protéines, l’équipe a découvert que SRXN1 protège une autre protéine, appelée USP7, qui à son tour stabilise HO-1, une molécule de défense antioxydante bien connue. Ensemble, cette voie SRXN1-USP7-HO-1 comprend un mécanisme de protection nouvellement identifié qui aide les cellules hépatiques à survivre au stress oxydatif induit par l’acétaminophène.
Pour exploiter ce mécanisme et faire progresser le traitement du surdosage d’acétaminophène, les chercheurs ont utilisé des nanoparticules lipidiques – la même technologie d’administration qui a contribué à rendre possible les vaccins à ARNm COVID-19 – pour emballer l’ARNm de SRXN1 et les ont administrés dans des modèles murins de surdosage d’acétaminophène.
Dans ces expériences, le traitement est resté efficace lorsqu’il a été administré aux souris six heures après un surdosage. En comparaison, l’antidote actuellement disponible offre une protection complète lorsqu’il est administré une heure après un surdosage chez la souris, une protection partielle après deux heures et aucune protection au-delà de ce point.
Xie souligne que, bien que les travaux en soient à leurs stades précliniques – et que l’application humaine soit bien au-delà – les résultats représentent le premier pas dans une nouvelle direction prometteuse.
« Ce qui m’enthousiasme vraiment, c’est le potentiel thérapeutique. À ma connaissance, il s’agit de la première étude montrant que nous pouvons étendre considérablement la fenêtre thérapeutique grâce à l’administration de nanoparticules lipidiques d’ARNm codant pour une protéine protectrice », a-t-il déclaré.
« Nous avons appris grâce aux vaccins contre la COVID que l’ARNm peut agir très rapidement, et c’est exactement ce dont nous avons besoin en cas d’événement aigu comme une surdose. »
Les autres auteurs de l’étude étaient Mengyun Ke, Jong-Won Kim, Meishu Xu, Jingyuan Wang, Lingyi Liu, Syamprasad NP, Bin Yang, Xiaofei Wang, Huatian Li, Songrong Ren et Song Li, tous de Pitt ; et Kate S. Carroll, de la Florida Atlantic University.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (DK135538, ES030429 et DK145468).
Des échantillons de foie humain ont été acquis par le biais du Cells Tissues & Models Core du Pittsburgh Liver Research Center, soutenu par la subvention 1P30DK120531 du NIH.
