Les agents hypométhylants (HMA) sont actuellement utilisés comme traitement de première ligne pour les patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) – un groupe de troubles caractérisés par une production insuffisante de cellules sanguines matures saines dans la moelle osseuse – et de plus en plus pour d’autres maladies, mais leur mécanisme d’action reste incertain. Un risque potentiel est qu’ils pourraient potentiellement activer un oncogène endormi, bien que cela n’ait pas été clairement démontré à ce jour.
Dans une étude récente, des scientifiques du Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) de l’Université nationale de Singapour (NUS), travaillant en étroite collaboration avec le Brigham and Women’s Hospital (BWH) et la Harvard Medical School (HMS) en Boston a établi que l’HMA peut activer et active la protéine oncofœtale, SALL4.
L’étude, qui a également été menée en collaboration avec l’Université de Tor Vergata à Rome, en Italie, et l’Institut d’hématologie et de l’hôpital des maladies du sang, à Tianjin, en Chine, a été publiée dans une revue scientifique Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre le 26 mai 2022.
Activer le gène qui cause le cancer
SALL4 est un oncogène connu, et l’expression de SALL4 s’est avérée contribuer au développement du SMD et de la leucémie. Une étude menée par un autre groupe de recherche en 2016 avait démontré que l’activation de SALL4 dans une lignée cellulaire de cancer du foie était associée à une hypométhylation, et le professeur Daniel Tenen du CSI Singapour et son équipe avaient démontré en 2021 que la déméthylation de SALL4 induite par le virus de l’hépatite B dans le foie cancer par un mécanisme médié par l’ARN. Pour examiner la régulation positive possible des oncogènes chez les patients traités avec des agents hypométhylants, l’équipe du professeur Tenen a collaboré avec les autres groupes pour étudier l’association entre l’HMA utilisé et l’activation de SALL4, ainsi que les implications sur les résultats de survie.
L’équipe de recherche a analysé les échantillons de moelle osseuse de 68 patients atteints de SMD, prélevés avant et après leur traitement HMA. Les scientifiques ont découvert que la thérapie HMA pouvait entraîner l’activation de l’oncogène SALL4, entraînant de mauvais résultats de survie pour les patients, même ceux en rémission complète de la maladie.
Les résultats de cette étude pionnière montrent que le traitement utilisant des agents hypométhylants peut activer et réguler positivement les oncogènes, tels que SALL4. Cela suggère l’importance de surveiller les niveaux d’expression de SALL4 chez les patients recevant une thérapie HMA. Alors que la régulation à la hausse de SALL4 peut probablement influencer la progression de la maladie et être associée à un diagnostic plus faible, elle peut également fournir une opportunité d’identifier les patients pour une intervention précoce avec un médicament ciblant les voies SALL4, améliorant ainsi le traitement et les résultats pour les patients.
Professeur Daniel Tenen du CSI Singapour
Intervention précoce pour de meilleurs résultats
Fait intéressant, ces découvertes du groupe du professeur Tenen, en collaboration avec les équipes BWH et HMS, étayent une autre de leurs études en 2021, dans laquelle ils ont démontré que les cellules cancéreuses avec SALL4 réactivé par hypométhylation étaient efficacement traitées avec un médicament conçu pour inhiber un SALL4 en aval. sentier. Ces principes nouvellement établis peuvent aider à modifier le paradigme de traitement pour d’autres cancers et maladies où les HMA sont utilisés.
À l’avenir, l’équipe a l’intention de mener des études prospectives plus vastes pour valider ces résultats et développer des kits de biomarqueurs peu coûteux mais précis pour surveiller l’expression de SALL4. Grâce à une recherche collaborative entre laboratoires, l’équipe vise à développer des médicaments plus efficaces et plus spécifiques qui ciblent directement SALL4.
