Les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une affection grave et évolutive qui affecte le cœur et les poumons, qui ont été traités avec le nouveau médicament sotatercept en plus d’un traitement existant, ont connu des améliorations significatives de la distance de marche grâce à un test de six minutes test de marche – critère d’évaluation principal de l’étude et substitut validé de l’amélioration fonctionnelle et de la réduction du fardeau des symptômes. De plus, les participants qui ont reçu du sotatercept présentaient également un risque de décès ou d’aggravation de leur état de 84 % inférieur à celui des patients sous traitement standard. L’étude est présentée lors de la session scientifique annuelle de l’American College of Cardiology avec le Congrès mondial de cardiologie.
Ces résultats établissent l’utilité clinique du sotatercept en tant que nouvelle approche du traitement de l’HTAP en combinaison avec les thérapies approuvées existantes. C’est vraiment un changement de paradigme dans la façon dont nous traiterons l’HTAP à l’avenir. »
Marius M. Hoeper, MD, de la faculté de médecine de Hanovre à Hanovre, en Allemagne, et auteur principal de l’étude
L’HTAP est une maladie évolutive rare causée par un rétrécissement et une cicatrisation des petits vaisseaux sanguins des poumons qui inhibe le flux sanguin du côté droit du cœur, ce qui augmente la pression artérielle dans les poumons et oblige le cœur à travailler plus fort pour pomper le sang à travers le rétrécissement. artères. Les changements structurels sous-jacents dans les petites artères pulmonaires sont causés par des déséquilibres entre les médiateurs inhibant la croissance et favorisant la croissance, y compris les activines. L’HTAP est souvent observée chez les femmes âgées de 30 à 60 ans, et environ 1 patient sur 5 a des antécédents familiaux de la maladie. Le diagnostic de l’HTAP est souvent retardé car ses symptômes – essoufflement, fatigue, gonflement des pieds et des jambes, étourdissements ou évanouissements, douleurs thoraciques, palpitations cardiaques – ressemblent à ceux de maladies cardiaques et pulmonaires plus courantes.
À l’échelle mondiale, plus de 10 médicaments sont approuvés pour traiter l’HTAP. Cependant, de nombreux patients continuent d’avoir des symptômes graves malgré un traitement avec jusqu’à trois médicaments. La maladie peut progresser rapidement et la survie médiane après le diagnostic est d’environ sept ans avec les thérapies actuelles, ce qui souligne la nécessité de développer de nouvelles thérapies, a déclaré Hoeper. Le sotatercept, un inhibiteur de signalisation de l’activine de première classe, agit en bloquant la signalisation anormale entre les cellules des vaisseaux sanguins pulmonaires, ce qui peut entraîner une inversion partielle du processus pathologique.
L’essai STELLAR de phase 3 a recruté 323 patients (âge médian 48 ans, 79 % de femmes) atteints d’HTAP dans 20 pays. Au moment de l’inscription, 60 % des patients présentaient des symptômes graves malgré une thérapie maximale avec trois médicaments. De nombreux patients souffraient d’essoufflement si grave qu’une activité minimale, comme faire quelques pas ou monter un escalier, les laissait essoufflés. En moyenne, les patients vivaient avec l’HTAP depuis près de neuf ans avant de s’inscrire à l’essai.
Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit du sotatercept, soit un placebo, administré par injection sous-cutanée (sous la peau) une fois toutes les trois semaines, en plus de leurs autres médicaments contre l’HTAP. L’essai était en double aveugle, ce qui signifie que ni les patients ni leurs médecins ne savaient qui recevait le sotatercept ou le placebo jusqu’à la fin de l’essai. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 7,5 mois.
Le critère d’évaluation principal de l’essai était le changement de la distance que les patients pouvaient parcourir en six minutes (appelée distance de marche en six minutes ou 6MWD) à 24 semaines. L’amélioration moyenne du 6MWD chez les patients recevant le sotatercept était de 40,8 mètres (134,5 pieds, environ la moitié d’un pâté de maisons typique), tandis que les patients qui ont reçu le placebo n’ont montré aucune amélioration. Le changement était statistiquement significatif et dépassait le minimum de 33 mètres (environ 108 pieds) que, selon des recherches antérieures, les patients ressentaient comme une amélioration notable de leur capacité de marche, a déclaré Hoeper.
L’étude comportait neuf critères d’évaluation secondaires. Huit des critères d’évaluation secondaires ont été satisfaits, y compris la classe fonctionnelle – une mesure de la déficience due à la maladie ; les niveaux de proBNP, qui reflètent la tension cardiaque ; et plusieurs mesures de la qualité de vie. Le délai avant le décès ou la première survenue d’un événement « d’aggravation clinique » (défini comme une combinaison de décès quelle qu’en soit la cause, de détérioration de la capacité d’exercice ou d’hospitalisation pour HTAP) mesuré à la fin de l’étude en août 2022 a montré un avantage significatif dans le groupe sotatercept.
Neuf patients (5,5 %) du groupe sotatercept sont décédés ou ont présenté au moins un événement d’aggravation clinique, contre 42 (26,3 %) dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de 84 %. Les scores sur une échelle validée des symptômes de l’HTAP ont montré que les patients sous sotatercept présentaient des améliorations statistiquement significatives des symptômes tels que l’essoufflement et la fatigue, ainsi que de la capacité à effectuer des activités telles que les tâches ménagères légères, alors que les patients sous placebo n’ont montré aucune amélioration. Les scores des impacts cognitifs et émotionnels tels que penser clairement et se sentir triste ou inquiet n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes.
De plus, le groupe sotatercept a constaté une réduction de la pression artérielle pulmonaire, ou pression artérielle dans les poumons, supérieure de 13,9 mmHg à celle observée dans le groupe placebo.
« Il s’agit de la réduction la plus impressionnante de la pression artérielle pulmonaire que nous ayons jamais vue chez des patients prétraités atteints d’HTAP », a déclaré Hoeper. « Pour moi, c’est l’un des signaux les plus forts suggérant que nous avons vraiment atteint une certaine régression des changements indésirables de la maladie dans les vaisseaux pulmonaires. Cependant, cela reste une hypothèse que nous devons explorer dans de futures études. »
Dans l’ensemble, le médicament était sûr et bien toléré. Les saignements de nez légers et les saignements des gencives étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients prenant du sotatercept. Un plus grand nombre de patients sous sotatercept présentaient également une dilatation ou un élargissement notable des capillaires, appelés télangiectasies, qui apparaissent sous forme de points rouges sur la peau, principalement sur la poitrine et le visage. D’autres effets indésirables étaient des augmentations du taux d’hémoglobine et une diminution du nombre de plaquettes. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident le sang à coaguler, de sorte qu’une réduction du nombre de plaquettes pourrait rendre les patients vulnérables aux épisodes hémorragiques. Ces effets indésirables n’étaient pas graves chez les patients inscrits à l’essai, a déclaré Hoeper, ajoutant qu’un suivi plus long est nécessaire pour évaluer les effets indésirables au fil du temps.
« Avec tout médicament que les patients peuvent s’attendre à prendre, peut-être pendant toute leur vie, ces effets indésirables doivent être surveillés de près », a déclaré Hoeper. « Néanmoins, ce que nous voyons dans notre clinique est fascinant – des patients qui ont été évalués pour des transplantations pulmonaires qui sortent de la liste des greffes, des patients qui retournent au travail, de jeunes patients qui ont été malades pendant la majeure partie de leur vie à partir de leur premier emploi. [This treatment] ouvre la porte à d’autres recherches visant à restaurer un flux sanguin pulmonaire normal. »
La plupart des participants à l’essai sont maintenant inscrits dans une étude d’extension à long terme sur l’innocuité et l’efficacité dans laquelle tout le monde, y compris ceux initialement assignés au groupe placebo, est traité avec du sotatercept. De plus, des essais de phase 3 en cours étudient le sotatercept chez des patients atteints d’HTAP nouvellement diagnostiquée et chez des patients atteints d’HTAP encore plus grave que ceux de l’essai STELLAR.
L’étude a été financée par Acceleron Pharma Inc., une filiale en propriété exclusive de Merck Sharp & Dohme, une filiale de Merck & Co. Inc.
Cette étude a été simultanément publiée en ligne dans le New England Journal of Medicine au moment de la présentation.
