Dans un article récent publié dans la revue Nature, les chercheurs ont utilisé un concept classique en linguistique computationnelle pour concevoir un nouvel algorithme, LinearDesign, qui a optimisé la stabilité structurelle et l’utilisation des codons des séquences d’acide ribonucléique messager (ARNm). Par exemple, en utilisant cet algorithme, les chercheurs pourraient optimiser les séquences d’ARNm codant pour la protéine de pointe (S) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et l’utiliser dans les vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) à base d’ARNm.
Étude : L’algorithme pour la conception optimisée d’ARNm améliore la stabilité et l’immunogénicité. Crédit d’image : metamorworks/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Tous les vaccins basés sur la technologie relativement nouvelle de l’ARNm souffrent de limitations communes, telles que l’instabilité de l’ARNm et la dégénérescence rapide, qui, à leur tour, conduisent à une mauvaise expression des protéines et, par la suite, à l’immunogénicité et à la pharmacogabilité compromises de tous les produits vaccinaux à ARNm. Il entrave également de manière critique le stockage, la distribution et l’efficacité de tous les vaccins à ARNm, y compris les vaccins contre le COVID-19 et le virus varicelle-zona (VZV).
Par conséquent, il existe un besoin urgent d’un algorithme de conception d’ARNm fondé sur des principes qui optimise simultanément la stabilité et l’utilisation des codons des séquences d’ARNm codant pour améliorer l’expression des protéines. Cependant, c’est une tâche fastidieuse compte tenu de l’espace de recherche prohibitif ; il existe environ 10632 séquences d’ARNm pour coder 1 273 acides aminés de la glycoprotéine SARS-CoV-2 S en raison de redondances inhérentes au code génétique. En effet, ce défi informatique insurmontable a laissé inexploré le vaste espace des conceptions d’ARNm hautement stables.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un automate à états finis déterministe (DFA) pour formuler un espace de conception pour plusieurs candidats d’ARNm et une analyse de réseau pour créer l’ARNm le plus stable dans le DFA. De même, ils ont tenté de trouver l’équilibre optimal entre la stabilité de l’ARNm et l’utilisation des codons dans un DFA pondéré.
Tout d’abord, l’équipe a identifié une séquence d’ARNm avec le changement d’énergie libre minimum (MFE) le plus bas dans toutes les séquences d’ARNm réalisables, par exemple, pour les ARNm codant pour la protéine SARS-CoV-2 S. Le modèle d’énergie de repliement d’ARN standard a aidé les chercheurs à filtrer la structure MFE parmi toutes les structures d’ARNm secondaires possibles de chaque séquence d’ARNm candidate, c’est-à-dire qu’ils ont appliqué une sorte de stratégie de minimisation dans une stratégie de minimisation. Ils ont également travaillé sur l’optimalité des codons, mesurée par le Codon Adaptation Index (CAI) et définie comme la moyenne géométrique de l’adaptabilité relative de chaque codon dans une séquence d’ARNm.
Spécifiquement pour la protéine SARS-CoV-2 S, l’équipe a utilisé huit séquences d’ARNm et a utilisé l’algorithme LinearDesign pour sept séquences, c’est-à-dire AG. Ils les ont distribués dans l’espace de conception à faible MFE et ont exclu les cinq premiers acides aminés lors de l’exécution de l’algorithme. Bien que LinearDesign n’ait pas abordé l’optimisation de la région non traduite (UTR) en soiles molécules d’ARNm qu’il a conçues n’interféraient pas beaucoup avec les structures des UTR largement utilisées.
Résultats
Sur le vaccin COVID-19, LinearDesign a considérablement amélioré la demi-vie de l’ARNm et l’expression des protéines en utilisant deux antigènes viraux sur trois attributs critiques pour les performances du vaccin : la stabilité, la traduction des protéines et l’immunogénicité in vivo. De plus, il a considérablement augmenté le titre d’anticorps jusqu’à 128 fois in vivopar rapport à la séquence d’ARNm de référence d’optimisation des codons H. Un vaccin à ARNm COVID-19 utilisant la séquence de référence H a montré une immunogénicité élevée dans deux modèles animaux et est entré dans un essai clinique de phase I en Chine.
Cette conception d’ARNm basée sur des principes n’a subi aucune modification chimique. Pourtant, il a montré une stabilité, une efficacité de traduction et une immunogénicité élevées. Un autre avantage est son faible coût de fabrication. De plus, une molécule d’ARNm avec un MFE inférieur avait tendance à avoir plus de structures secondaires, à afficher une forme plus compacte et à avoir une petite taille hydrodynamique. Par conséquent, il s’est déplacé plus rapidement par électrophorèse. Ainsi, les chercheurs ont observé que les séquences d’ARNm A–H chargées sur un gel d’agarose non dénaturant avaient des taux de mobilité plus élevés malgré des poids moléculaires similaires, ce qui était corrélé avec les MFE calculées pour ces séquences.
Dans la conception d’ARNm de VZV, avec une paire UTR différente, LinearDesign a également montré des améliorations substantielles, suggérant que la robustesse de LinearDesign dans l’optimisation de la région codante était indépendante des paires UTR. En conséquence, toutes les séquences d’ARNm générées par LinearDesign avec trois UTR différents ont montré une plus forte in vitro l’expression des protéines sur tous les repères, suggérant ainsi que la conception de régions codantes et l’ingénierie UTR sont des approches complémentaires qui pourraient être combinées dans des travaux futurs.
Conclusion
Lorsque le modèle énergétique correspondant sera disponible, l’algorithme d’étude pourra être adapté pour modifier les nucléotides. Bien qu’actuellement, il ne considère que la stabilité et l’utilisation des codons en raison de la généralisabilité de la représentation du réseau, à l’avenir, il pourrait aider à optimiser d’autres paramètres pertinents pour la conception de l’ARNm. Plus important encore, il s’agit d’une méthode générale de conception de molécules qui pourrait aider à concevoir toutes sortes de protéines thérapeutiques, y compris des anticorps monoclonaux et des médicaments anticancéreux.
Comment accélérer les vaccins à ARNm Covid pour multiplier par 128 les anticorps, multiplier par 5 la stabilité et tripler l’expression des protéines ?#IA @Naturehttps://t.co/hicHluvB7N
également fait avec le vaccin à ARNm du virus nourricier de la varicelle pic.twitter.com/xEbsi5tHaK— Éric Topol (@EricTopol) 2 mai 2023
