Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont utilisé l’analyse protéomique pour identifier de nouveaux phénotypes de cellules immunitaires associés à la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19). De plus, ils ont compilé la dérégulation cumulative des cellules immunitaires dans la maladie évolutive.
Sommaire
Arrière plan
Les protéines sériques, telles que la protéine C-réactive (CRP) et les D-dimères, offrent des informations pronostiques non spécifiques et limitées chez les patients atteints d’une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ainsi, il existe un besoin pour une analyse impartiale des protéomes totaux et de la membrane plasmique des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Cet exercice pourrait potentiellement conduire à la découverte de nouveaux phénotypes cellulaires associés à la progression du COVID-19. En utilisant ces marqueurs, les cliniciens pourraient évaluer les patients en temps réel et atténuer l’immunopathologie spécifique au patient grâce à des interventions thérapeutiques précoces.
Il convient de noter que dans la plupart des cas, le corps développe une réponse immunitaire efficace qui atteint la clairance du SRAS-CoV-2, ne présentant aucun symptôme ou des symptômes légers. Cependant, ceux qui souffrent d’une maladie grave développent une réponse immunitaire hyperactive caractérisée par des facteurs pro-inflammatoires élevés, tels que l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale (TNF). Les lésions tissulaires et la thrombose qui en résultent entraînent un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une défaillance d’organe(s) et la mort.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang de plusieurs personnes en bonne santé et de 33 personnes non vaccinées atteintes d’une infection aiguë par le SRAS-CoV-2 pour récupérer leurs cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) couvrant le spectre de la gravité du COVID-19. En outre, ils ont combiné les données de séquençage de l’acide ribonucléique (ARN-seq) et de cytométrie en flux (FC) des mêmes donneurs pour définir un profil multi-omique complet pour chaque niveau de gravité du COVID-19.
Résultats de l’étude
La principale découverte de l’étude était la régulation positive progressive de certaines protéines exprimées par plusieurs cellules immunitaires à mesure que la gravité de la maladie augmentait, par exemple, les lymphocytes T à différenciation (CD4 +) et les monocytes non classiques. Dans la présente étude, les profils du protéome des PBMC ont nettement changé au cours de la progression du COVID-19 léger à sévère, conformément aux observations d’études antérieures sur le transcriptome du sang total et le protéome plasmatique. De plus, les chercheurs ont observé un enrichissement très significatif des termes liés à la défense microbienne parmi les protéines cellulaires régulées positivement lors de COVID-19 sévère.
Les métadonnées des patients ont documenté l’émergence d’un état de type septicémie entraînant l’immunopathologie du COVID-19. De plus, une régulation positive sélective des gènes canoniques stimulés par l’interféron (ISG), tels que les familles IFIT et Mx, a été observée chez les patients atteints d’une maladie bénigne. Notamment, l’équipe a obtenu les échantillons d’étude à partir d’une analyse transcriptomique normalisée dans le temps de la cohorte plus large. L’analyse de ces échantillons a suggéré que les PBMC de patients COVID-19 gravement malades collectés relativement tôt après l’apparition des symptômes présentaient également une expression régulée à la hausse du gène stimulé par l’interféron (ISG), qui a ensuite diminué.
Les chercheurs ont observé une tendance similaire pour les donneurs échantillonnés dans les premières phases de l’infection. Le profilage du protéome PBMC de la membrane plasmique a identifié l’expression régulée à la hausse des protéines suivantes avec des fonctions immunorégulatrices :
i) les membres 1, 6 et 8 de la famille des molécules d’adhésion cellulaire liées à l’antigène carcinoembryonnaire (CEACAM). Ces glycoprotéines de surface de type immunoglobuline (Ig) sont présentes dans un éventail de types de cellules. Ils forment des interactions homophiles et hétérophiles avec des protéines de liaison impliquées dans de multiples processus cellulaires (par exemple, l’adhésion cellulaire).
ii) CD177, une glycoprotéine de surface liée au glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) considérée comme un marqueur des neutrophiles.
iii) CD63, un biomarqueur de l’activation des plaquettes et des lymphocytes T et de la dégranulation des granulocytes.
iv) CD89, un fragment de récepteur cristallisable (Fc) exprimé sur les neutrophiles et les monocytes qui se lie aux complexes immuns IgA et à la CRP, initiant l’activation cellulaire et la libération de cytokines. Il combat également la septicémie bactérienne.
Curieusement, lorsqu’elles sont exprimées simultanément sur des lymphocytes T CD4+, l’expression des CEACAM 6 et 8, CD177 et CD89, représente un phénotype unique. L’expression de CD177 facilite peut-être la migration dans les tissus critiques et l’activation cellulaire pendant l’infection. Fait intéressant, la régulation à la hausse de CD89 joue un rôle dans la septicémie bactérienne. Ainsi, il est possible qu’un phénotype non canonique mais similaire se développe également dans la population de lymphocytes T CD4 + au cours d’une COVID-19 sévère.
En outre, les chercheurs ont observé un changement clair du phénotype plaquettaire chez les patients atteints de COVID-19 sévère, avec une forte augmentation des plaquettes activées CD61+CD62P+ et non activées CD61+CD62P- et une expression régulée à la hausse de CD63.
Les chercheurs ont également identifié une population de plaquettes CD62P qui co-régule CD177, CD89 et CEACAM 1, 6 et 8 à des niveaux élevés. L’expression de ces facteurs sur les plaquettes, les monocytes et les neutrophiles pourrait représenter un mécanisme qui facilite les contacts cellule-cellule et la formation d’agrégats thrombotiques. De plus, quelle que soit la spécificité de l’antigène, la population de lymphocytes T CD4 + constitue de manière plausible un autre exemple de dérégulation immunitaire dans le COVID-19 sévère. Conformément aux rapports précédents, les données de l’étude ont indiqué des perturbations dans le compartiment myéloïde, dont le phénotypage a montré une régulation à la hausse importante des CEACAM 1, 6 et 8 sur une petite population de cellules CD16 + CD14- et de CEACAM8 sur les cellules CD14 + CD16-.
Enfin, les données de l’étude ont mis en évidence une abondance accrue de pro- ou pré-neutrophiles (LDN) immatures de faible densité associée à un environnement immunosuppresseur dysfonctionnel lors d’un COVID-19 sévère. Les LDN migrent avec les PBMC lors de l’isolement du gradient de densité, contrairement à leurs homologues matures. En outre, ils sont généralement libérés lors d’une infection, d’une septicémie et de conditions auto-immunes via une myélopoïèse d’urgence. Pris ensemble, l’expression régulée à la hausse observée des membres de la famille CEACAM et du CD177 sur les plaquettes et l’expression de CEACAM sur les monocytes classiques et non classiques pourraient être représentatives d’un autre mécanisme de formation d’agrégats pathologiques plaquettes-monocytes.
conclusion
L’étude a démontré un remodelage remarquable de la composition des cellules immunitaires circulantes lors d’une COVID-19 sévère. La reconnaissance des nouveaux phénotypes cellulaires identifiés chez les personnes atteintes ou développant une COVID-19 sévère pourrait ouvrir de nouvelles voies pour élargir la compréhension des mécanismes à l’origine de l’immunopathologie de la COVID-19. Cependant, des études plus longitudinales sont nécessaires pour déterminer leur valeur pronostique et leur implication potentielle dans les symptômes longs de la COVID.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
