Une forme de cancer du sang connue sous le nom de lymphome à cellules du manteau dépend de manière critique d’une protéine qui coordonne l’expression des gènes, de sorte que le blocage de son activité avec un médicament expérimental ralentit considérablement la croissance de ce lymphome dans les tests précliniques, selon une étude des chercheurs de Weill Cornell Medicine .
La découverte, rapportée le 25 octobre dans le Journal d’investigation cliniquepourraient conduire à de nouveaux médicaments contre le lymphome à cellules du manteau ainsi qu’à une meilleure compréhension de la façon dont ce type de lymphome se développe.
Il y a un fort besoin de meilleures thérapies contre le lymphome à cellules du manteau, et nos découvertes suggèrent que l’inhibition de cette protéine, appelée FOXO1, pourrait être une nouvelle stratégie efficace à essayer seule ou en combinaison avec des médicaments existants. »
Dr Jihye Paik, co-auteur principal, professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine
Les lymphomes sont des cancers qui surviennent dans les ganglions lymphatiques, de petits organes où les cellules immunitaires se rassemblent pour intercepter les agents pathogènes infectieux. Les lymphomes à cellules du manteau (MCL) proviennent de cellules immunitaires appelées cellules B, qui fabriquent des anticorps, dans des zones de ganglions lymphatiques appelées «zones du manteau». La plupart des cas sont diagnostiqués chez des hommes âgés de 60 à 70 ans. Le MCL est relativement rare, avec seulement environ 2 000 nouveaux cas par an aux États-Unis, et il progresse souvent lentement, mais il réapparaît généralement après le traitement et est considéré comme pratiquement incurable.
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9 sur des réseaux de cellules MCL cultivées en laboratoire pour bloquer 1 427 protéines de facteur de transcription différentes. Les facteurs de transcription sont des protéines qui se lient à l’ADN et fonctionnent comme des maîtres programmeurs de l’activité des gènes. De nombreux cancers dépendent de l’activité de facteurs de transcription particuliers, bien qu’il soit traditionnellement difficile de les cibler avec des médicaments.
Le processus de criblage a révélé plusieurs facteurs de transcription dont la perturbation a provoqué un ralentissement sévère de la division cellulaire MCL, sans ralentir la croissance des autres types de cellules. Les chercheurs ont découvert dans d’autres expériences que l’un d’entre eux, FOX01, est responsable de la conduite des activités des autres et fonctionne essentiellement comme un facteur critique soutenant le modèle d’activité génique qui définit les cellules MCL.
Drs. Paik et Zheng ont rapidement pris contact avec des scientifiques d’une société de biotechnologie, Forkhead Biotherapeutics, qui tente de développer des composés inhibiteurs de FOX01 pour une utilisation possible dans le traitement du diabète de type 1. En utilisant un inhibiteur expérimental de FOX01 de la société, les chercheurs ont découvert qu’il avait des effets similaires sur les cellules MCL en bloquant FOX01 par des moyens génétiques. Le composé a également prolongé de manière significative la survie dans un modèle murin de MCL.
FOX01 est essentiel au développement de certains types de cellules normales. Des études antérieures ont également trouvé des preuves que FOX01 aide à supprimer, plutôt qu’à promouvoir, certains autres cancers. Pourtant, dans cette étude, des souris adultes ont toléré un mois de traitement par inhibiteur de FOX01 sans effets secondaires majeurs.
« Cela a le potentiel d’être une stratégie relativement sûre pour le traitement du MCL », a déclaré le Dr Hongwu Zheng, l’autre co-auteur principal de l’étude et professeur adjoint de recherche en pathologie et médecine de laboratoire à Weill Cornell Medicine.
Les chercheurs prévoient de poursuivre leurs investigations précliniques en optimisant davantage les inhibiteurs de FOXO1 et en recherchant une combinaison appropriée avec d’autres médicaments pour des réponses plus puissantes et durables.
