Imaginez un jour où un test d’urine pourrait informer un médecin précisément pourquoi un patient transplanté rénal subissait un rejet d’organe et suggérer le meilleur médicament pour traiter spécifiquement le problème.
Cette journée s’est rapprochée de la réalité grâce à un ensemble remarquable d’analyses unicellulaires qui ont identifié les signatures cellulaires les plus spécifiques à ce jour pour le rejet de greffe de rein. Les conclusions ont été détaillées le 25 mai 2023 dans JCI Le Journal d’Investigation Clinique.
Les résultats de l’étude reflètent huit années de travail d’équipe dirigé par des experts du Cincinnati Children’s et du Collège de médecine de l’Université de Cincinnati avec la contribution de chercheurs de l’Université de Notre Dame et de Novartis.
Tiffany Shi, étudiante en médecine/doctorat du programme d’études supérieures en immunologie et du programme de formation des scientifiques médicaux de Cincinnati Children’s, en est la première auteure. Les co-auteurs principaux étaient David Hildeman, PhD, directeur par intérim de la division d’immunobiologie de Cincinnati Children’s, et E. Steve Woodle, MD, professeur de chirurgie et titulaire de la chaire William A. Altemeier de recherche en chirurgie à l’UC College of Medicine. Hildeman et Woodle co-dirigent le Center for Transplant Immunology à Cincinnati Children’s.
« Les traitements disponibles pour arrêter un événement de rejet n’ont pas beaucoup changé depuis des décennies. Ces signatures cellulaires ouvrent la porte à l’établissement d’un tout nouvel ensemble de thérapies anti-rejet », a déclaré Hildeman.
Avoir une approche de médecine de précision pour traiter le rejet d’organe a le potentiel de réduire considérablement la menace que représente le rejet pour les organes transplantés. D’autres recherches de suivi seront nécessaires, mais ces découvertes ont des implications qui vont au-delà de la transplantation rénale pour s’appliquer potentiellement à la transplantation hépatique, pulmonaire et plus encore. »
E. Steve Woodle, MD, professeur de chirurgie et titulaire de la chaire William A. Altemeier de recherche en chirurgie à l’UC College of Medicine
Sommaire
Le rejet d’organe touche 10% des receveurs
La greffe de rein est la forme la plus courante de greffe d’organe; fournis après une défaillance d’organe due au diabète, aux infections, aux blessures et à d’autres facteurs. En 2022, les chirurgiens ont effectué 25 498 greffes de rein à travers les États-Unis, selon le United Network for Organ Sharing (UNOS).
Au cours des 30 dernières années, des améliorations progressives ont permis aux greffes de rein de durer plus longtemps, de sorte que la «demi-vie» des reins de donneurs vivants dépasse désormais 20 ans et approche 12 ans pour les organes de donneurs décédés.
« Pour une personne âgée, ces taux de survie reflètent une assez longue période », explique Hildeman. « Mais pour les jeunes adultes et les enfants, les chances d’avoir besoin d’une deuxième greffe restent élevées. »
Cependant, une fois qu’un receveur de greffe de rein subit un rejet aigu, beaucoup perdent leur greffe et retournent à la dialyse dans les 1 à 3 ans. De plus, une fois que le système immunitaire d’un patient rejette un organe, il est beaucoup plus susceptible de rejeter une deuxième greffe.
Malheureusement, les outils disponibles pour traiter efficacement le rejet – les corticostéroïdes et les globulines antilymphocytaires – sont restés largement inchangés depuis plus de 60 ans. Les preuves accumulées depuis de nombreuses années indiquent que ces traitements traitent de manière inadéquate ou incomplète le rejet.
Découvrir des indices une cellule à la fois
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé de puissantes technologies d’analyse génomique unicellulaire pour comparer minutieusement des échantillons de biopsie de reins transplantés qui ont rencontré un rejet cellulaire aigu. Les études ont également comparé les rejets survenant sous l’agent immunosuppresseur d’entretien couramment utilisé (tacrolimus) et deux nouveaux médicaments alternatifs (belatacept et iscalimab).
L’analyse était si détaillée que l’équipe a pu suivre l’évolution de l’expression génique au sein de populations spécifiques de cellules responsables des dommages de rejet, que les auteurs ont appelés clones de lymphocytes T expansés CD8 allospécifiques (CD8EXP).
Les chercheurs affirment que cette étude est la première à appliquer une combinaison d’analyse d’ARN unicellulaire avec une analyse de récepteur de cellule T (TCR) unicellulaire pour explorer le rejet aigu de transplantation rénale.
« La puissance de ce que nous faisons vient de notre capacité à regarder les cellules au niveau d’une seule cellule. Nous pouvons regarder spécifiquement celles qui sont responsables du rejet et nous pouvons voir comment le rejet change avec le temps à mesure que les cellules T changent leur réponse à différents médicaments », dit Shi.
Woodle décrit le CD8EXP cellules comme la « pointe de la lance » dans le rejet.
Les travaux ont révélé trois résultats clés :
Premièrement, même lorsqu’un événement de rejet aigu a été arrêté, la recherche a révélé que les traitements ne sont souvent pas assez approfondis pour éliminer toutes les cellules T qui se sont clonées pour attaquer la greffe. Dans certains cas, les lymphocytes T hostiles ont persisté pendant des mois après le traitement anti-rejet.
Cela suggère que plusieurs événements de rejet, que l’on croyait auparavant entièrement distincts, peuvent en fait être un événement de rejet plus long et plus long. La lutte contre les cellules T clonées cachées qui ont échappé au traitement initial nécessitera probablement des techniques de test améliorées et l’adoption de normes de pratique plus cohérentes.
Deuxièmement, l’équipe a trouvé environ 20 « clonotypes » de CD8EXP Des lymphocytes T – d’un potentiel de milliers – qui se sont reproduits pour monter des attaques contre un organe transplanté. Les types différaient selon les récepteurs portés par les lymphocytes T. Le nombre relativement faible de clonotypes a enthousiasmé les chercheurs car il facilitera la recherche de nouveaux traitements potentiels pour arrêter le rejet de greffe.
En étudiant ces cellules rares mais efficaces, l’équipe a trouvé des signatures cellulaires distinctes se produisant lors d’un événement de rejet qui variaient en fonction du médicament immunosuppresseur d’entretien utilisé. Les différents gènes impliqués soulèvent la possibilité d’utiliser d’autres médicaments qui ne sont généralement pas associés au traitement du rejet d’organe comme de nouvelles armes pour des situations spécifiques.
Par exemple, cette équipe a également récemment signalé le succès de l’utilisation d’un inhibiteur de mTOR appelé évérolimus pour aider les patients qui n’ont pas bénéficié d’un traitement au bélatacept. Mais ce même médicament ne semble offrir aucun avantage similaire lorsqu’un traitement au tacrolimus est impliqué. Ces travaux ont conduit à un essai clinique actuellement en cours dirigé par Woodle pour traiter les patients avec du bélatacept et de l’évérolimus pour l’immunosuppression d’entretien.
Troisièmement, les mêmes types de lymphocytes T provoquant des événements de rejet peuvent également être détectés dans des échantillons d’urine.
Pourquoi un test d’urine est important
Actuellement, l’obtention des détails cruciaux sous-jacents au rejet d’un rein transplanté nécessite la collecte d’une biopsie tissulaire, une intervention chirurgicale qui nécessite une visite à l’hôpital. La réalisation de plusieurs biopsies au fil du temps pour suivre les résultats du traitement est coûteuse et potentiellement risquée pour les patients.
Cependant, les tests d’urine pourraient être collectés plus fréquemment de manière non invasive et potentiellement sans les inconvénients d’une visite à l’hôpital. En plus de soutenir directement les soins aux patients, un test d’urine viable aiderait à accélérer les travaux de recherche nécessaires pour évaluer de nouveaux protocoles de traitement anti-rejet. La recherche a également démontré que CD8EXP Les cellules T trouvées dans l’organe rejetant étaient également présentes dans l’urine.
« Cette découverte indique qu’un simple test d’urine pourrait remplacer une biopsie de greffe de rein plus invasive et ainsi rendre beaucoup plus sûr et plus facile pour les patients de faire contrôler l’efficacité de leur traitement de rejet », a déclaré Hildeman.
Le défi critique pour réaliser un test d’urine clinique pratique sera d’établir un processus qui peut produire des résultats de test en 48 heures plutôt que le processus axé sur la recherche utilisé dans cette étude, qui a pris plusieurs mois.
Présentation primée
En tant que premier auteur, Shi a présenté les résultats de cette étude à ATC2023, la réunion scientifique annuelle de l’American Transplant Congress, qui s’est tenue du 3 au 7 juin à San Diego. La présentation de Shi a reçu le « Prix du public », ce qui signifie qu’elle a été sélectionnée par plus de 5 000 participants comme la meilleure présentation plénière de la réunion.
Shi a également reçu un Young Investigator Award et plusieurs autres chercheurs de Cincinnati Children’s and UC ont été honorés lors de l’événement.
Prochaines étapes
Des travaux de recherche supplémentaires sont nécessaires pour explorer les possibilités de traitement liées aux signatures des lymphocytes T révélées dans cette étude. Des travaux menés par des co-auteurs ont déjà montré que le tacrolimus était un très bon traitement pour certains patients présentant des cas de rejet résistants.
À plus long terme, les avantages pourraient aller au-delà de l’expansion de la « demi-vie » des reins donnés.
Par exemple, trouver des alternatives au tacrolimus pourrait aider les personnes ayant subi une greffe du foie et d’autres greffes d’organes à éviter les complications rénales de leurs régimes anti-rejet.
Et éventuellement, une nouvelle compréhension des mécanismes cellulaires clés impliqués dans le rejet de greffe pourrait conduire à des méthodes pour réduire les risques de xénotransplantation (en utilisant des organes d’animaux génétiquement modifiés chez l’homme).
« La plupart des personnes qui ont besoin d’une greffe d’organe n’en reçoivent jamais car l’offre d’organes donnés reste très limitée », a déclaré Woodle. « Grâce à des informations comme celles-ci, nous pourrons peut-être réduire considérablement la perte d’organes transplantés par rejet, libérant ainsi des organes donnés pour les nouveaux greffés. »
