De nouvelles preuves précliniques montrent que l'arginine orale réduit les structures amyloïdes toxiques et atténue les troubles du comportement dans les modèles d'Alzheimer, mettant en évidence une voie thérapeutique potentielle qui nécessite désormais une évaluation minutieuse de la dose humaine et de la sécurité.
Étude : L'administration orale d'arginine supprime la pathologie Aβ dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock
Une étude récente publiée dans la revue Neurochimie Internationale a montré que l'arginine supprime la bêta-amyloïde (Aβ) pathologie de la maladie d'Alzheimer préclinique (ANNONCE) modèles. ANNONCE est la démence la plus courante, touchant plus de 50 millions de personnes dans le monde. L'agrégation de Aβ peptides en fibrilles et oligomères est probablement l'événement en amont de la pathogenèse de ANNONCE. Bien que diverses thérapies aient été développées ciblant Aβils ont une efficacité limitée, des effets indésirables et des coûts élevés. En tant que tel, des approches thérapeutiques administrées par voie orale, sûres et rentables, pour inhiber Aβ une agrégation est nécessaire.
Sommaire
Justification du test de l'arginine en tant qu'agent anti-agrégation
Auparavant, les auteurs ont montré que l'arginine supprime l'agrégation de la polyglutamine (PolyQ) protéines, exerçant des effets thérapeutiques dans des modèles précliniques de PolyQ maladies. De plus, l'administration orale d'arginine s'est avérée améliorer les patients atteints d'ataxie spinocérébelleuse de type 6, un PolyQ maladie. Étant donné que l'arginine est un chaperon qui inhibe le mauvais repliement et l'agrégation des protéines, les auteurs ont émis l'hypothèse qu'elle pourrait supprimer l'agrégation des protéines. Aβ.
Les tests in vitro démontrent une forte inhibition de l'agrégation Aβ
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné si l'arginine supprimait l'agrégation des Aβ dans des modèles précliniques de ANNONCE. Premièrement, ils ont examiné la suppression de Aβ agrégation in vitro et incubée Aβ42 peptides en présence de concentrations variables d'arginine. L'agrégation de Aβ42 peptides ont été déterminés par la Thioflavine T (ThT) intensité de fluorescence.
L'équipe a observé que la co-incubation de Aβ42 et l'arginine ont considérablement réduit l'intensité de la fluorescence du ThT de manière dose-dépendante, diminuant ainsi Aβ42 agrégation de 80% à 1 mM d'arginine. La microscopie électronique a montré que les fibrilles étaient raccourcies et les analyses biochimiques ont indiqué une réduction des fibres insolubles. Aβ42 fractions avec soluble inchangé Aβ42 niveaux, cohérents avec une agrégation fibrillaire réduite.
L'arginine supprime l'agrégation d'Aβ42 in vitro. (UN) Effet de l'arginine sur l'agrégation d'Aβ42 in vitro. L'incubation du peptide Aβ42 (5 μM) à 37 °C a entraîné une augmentation de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) après une courte phase de latence, qui a finalement atteint un plateau. (B) Graphique à barres montrant le taux d'agrégation de Aβ42 en présence d'arginine à 24 h. (C) Images EM de fibrilles amyloïdes Aβ42. Barres d'échelle, 100 nm (images de gauche) et 40 nm (images de droite). Le panneau de droite est une image agrandie de la région encadrée dans le panneau de gauche. Analyse statistique dans (B) a été réalisée pour évaluer les différences par rapport au groupe témoin (Aβ42 sans arginine) par ANOVA unidirectionnelle suivie du test de comparaisons multiples de Dunnett. ∗∗p < 0,01, ∗∗∗p < 0,001, ∗∗∗∗p < 0,0001.
L'arginine réduit les dépôts amyloïdes dans les modèles AD de drosophile
Ensuite, les chercheurs ont examiné la suppression in vivo de Aβ agrégation chez une drosophile ANNONCE modèle portant le Aβ42 transgène avec la mutation E22G Arctic (Aβ42arc). AβL'expression de l'arc 42 dans les yeux composés a entraîné un dépôt anormal dans les disques oculaires des larves et un rétrécissement des yeux adultes en raison de Aβ toxicité. Cependant, l'administration orale d'arginine a considérablement diminué Aβ42 et suppression du rétrécissement des yeux de manière dose-dépendante.
Des études sur des souris montrent une réduction des dépôts amyloïdes et de la charge de plaque
L’équipe a en outre évalué l’arginine chez des souris knock-in App portant des mutations arctiques, Beyreuther ou ibériques et suédoises (AppNL-GF souris), qui se développent en fonction de l'âge Aβ dépôts et anomalies du comportement. Les souris ont reçu 6 % d’arginine par voie orale à partir de l’âge de 5 semaines. Le poids corporel ne différait pas entre les patients traités AppNL-GFnon traité AppNL-GFou des souris de type sauvage.
À six mois, l'immunohistochimie a montré une réduction Aβ dépôt dans tout le cerveau chez les personnes traitées à l'arginine AppNL-GF souris. Les analyses quantitatives ont démontré des plaques moins nombreuses et plus petites dans l'hippocampe et le cortex. Après neuf mois, les souris traitées à l'arginine n'ont montré qu'une faible réduction globale de la surface de la plaque hippocampique, mais ont maintenu nettement moins de plaques à noyau dense, suggérant un retard ou une suppression. Aβ agrégation.
Améliorations comportementales des performances du labyrinthe Y
AppNL-GF les souris présentent généralement des anomalies comportementales lors du test du labyrinthe en Y, notamment moins d'entrées dans les bras et une distance totale parcourue réduite. Ces déficits sont apparus à l'âge de six et neuf mois. Traité à l'arginine AppNL-GF les souris ont présenté des améliorations substantielles dans les entrées de bras et la distance totale à neuf mois, avec seulement une légère amélioration observée à six mois. Les auteurs ont noté une grande variabilité dans les données du labyrinthe en Y, ce qui peut masquer les premiers effets du traitement.
Effets anti-inflammatoires observés dans les modèles de souris AD
Enfin, les chercheurs ont examiné les événements neurotoxiques en aval associés à Aβ accumulation, en se concentrant sur les cytokines inflammatoires. Le traitement à l'arginine chez les souris de type sauvage n'a pas affecté la production de cytokines. En revanche, AppNL-GF les souris traitées à l'arginine ont montré des réductions substantielles de l'IL-1β, de l'IL-6 et du facteur de nécrose tumorale, indiquant que l'arginine atténue Aβ-neuroinflammation induite.
L'arginine est prometteuse préclinique mais nécessite une évaluation de la sécurité humaine
Dans l’ensemble, l’étude a démontré que l’arginine supprime l’agrégation d’Aβ in vitro et in vivo. Administration orale d'arginine supprimée Aβ pathologie et améliorée Aβ-toxicité médiée chez différents animaux ANNONCE modèles.
Les résultats fournissent des preuves précliniques selon lesquelles l'arginine est un médicament candidat modificateur de la maladie pour ANNONCE traitement. Cependant, les auteurs ont souligné que ces résultats se limitent aux modèles animaux présentant des mutations familiales Arctic (E22G), qui ne capturent pas les caractéristiques clés des mutations sporadiques humaines. ANNONCE, comme la pathologie tau ou la perte neuronale.
De plus, la dose chez la souris (6 % dans l'eau potable) correspond à une dose équivalente chez l'homme, environ deux fois la dose maximale actuellement approuvée pour d'autres indications cliniques, soulignant la nécessité d'études de sécurité et de recherche de dose. Les recherches futures doivent déterminer les effets thérapeutiques, la sécurité, les relations dose-réponse et la faisabilité translationnelle de l'arginine chez l'homme. Aβ pathologie.
