À mesure que les corps vieillissants diminuent, le cerveau perd la capacité de se nettoyer des déchets, un scénario qui, selon les scientifiques, pourrait contribuer à des conditions neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, entre autres. Maintenant, les chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis rapportent qu'ils ont trouvé un moyen de contourner ce problème en ciblant le réseau de navires qui drainent les déchets du cerveau. Le rajeunissement de ces navires, a-t-ils montré, améliore la mémoire chez les vieilles souris.
L'étude, publiée en ligne le 21 mars dans la revue Cell, jette les bases pour développer des thérapies pour le déclin cognitif lié à l'âge qui surmonte les défis rencontrés par les médicaments conventionnels qui ont du mal à passer par la barrière hémato-encéphalique pour atteindre le cerveau.
La barrière hémato-encéphalique physique entrave l'efficacité des thérapies pour les troubles neurologiques. En ciblant un réseau de navires en dehors du cerveau qui est essentiel pour la santé du cerveau, nous voyons des améliorations cognitives chez la souris, ouvrant une fenêtre pour développer des thérapies plus puissantes pour prévenir ou retarder le déclin cognitif. «
Jonathan Kipnis, PhD, The Alan A. et Edith L. Wolff Professeur distingué de pathologie et d'immunologie et un chercheur du BJC à Washu Medicine
L'élimination des déchets améliore la mémoire
Kipnis est un expert dans le domaine fleuri de la neuroimmunologie, l'étude de la façon dont le système immunitaire affecte le cerveau en matière de santé et de maladie. Il y a une décennie, le laboratoire de Kipnis a découvert un réseau de vaisseaux entourant le cerveau – connu sous le nom de lymphatiques méningènes – chez la souris et l'homme qui draine le liquide et les déchets dans les ganglions lymphatiques, où de nombreuses cellules du système immunitaire résident et surveillez les signes d'infection, de maladie ou de blessure. Lui et ses collègues ont également montré que certaines thérapies d'investigation de l'Alzheimer sont plus efficaces chez la souris lorsqu'elles sont associées à un traitement qui améliore le drainage du liquide et des débris du cerveau.
À partir d'environ 50 ans, les gens commencent à subir une baisse du flux cérébral dans le cadre du vieillissement normal. Pour la nouvelle étude, Kipnis a collaboré avec Marco Colonna, MD, le Robert Rock Belliveau, MD, professeur de pathologie, et a demandé si l'amélioration de la fonction d'un ancien système de drainage peut améliorer la mémoire.
Pour tester la mémoire des souris, les chercheurs ont placé deux tiges noires identiques dans la cage pendant vingt minutes pour que les vieilles souris explorent. Le lendemain, les souris ont encore reçu l'une des tiges noires et un nouvel objet, un prisme rectangulaire argenté. Les souris qui se souviennent de jouer avec la tige noire passeront plus de temps avec le nouvel objet. Mais les vieilles souris passent un temps similaire à jouer avec les deux objets.
Le premier auteur de la nouvelle étude, Kyungdeok Kim, PhD, boursier postdoctoral dans le laboratoire Kipnis, a stimulé le fonctionnement des vaisseaux lymphatiques chez les vieilles souris avec un traitement qui stimule la croissance des vaisseaux, permettant à plus de déchets de s'écouler hors du cerveau. Il a constaté que les souris plus âgées avec des vaisseaux lymphatiques rajeunis passaient plus de temps avec le nouvel objet – un indicateur d'une mémoire améliorée – par rapport aux souris plus âgées qui n'ont pas reçu le traitement.
« Un système lymphatique fonctionnel est essentiel pour la santé et la mémoire du cerveau », a déclaré Kim. « Les thérapies qui soutiennent la santé du système de gestion des déchets du corps peuvent avoir des avantages pour la santé pour un cerveau naturellement vieillissant. »
L'équipage de nettoyage submergé du cerveau
Lorsque le système lymphatique est tellement altéré que les déchets se renforcent dans le cerveau, le fardeau du nettoyage tombe dans les cellules immunitaires résidentes du cerveau, appelé microglie. Mais cette équipe de nettoyage locale ne parvient pas à suivre le gâchis et s'épuise, a expliqué Kipnis.
La nouvelle étude a révélé que les cellules submergées produisent un signal de détresse, une protéine immunitaire appelée interleukine 6, ou IL-6, qui agit sur les cellules cérébrales pour favoriser le déclin cognitif chez les souris avec des vaisseaux lymphatiques endommagés. En examinant le cerveau de ces souris, les chercheurs ont constaté que les neurones avaient un déséquilibre dans les types de signaux qu'ils reçoivent des cellules cérébrales environnantes. En particulier, les neurones ont reçu moins de signaux qui fonctionnent comme des écouteurs de rendement au bruit parmi la cacophonie des communications des neurones. Ce déséquilibre, causé par une augmentation des niveaux d'IL-6 dans le cerveau, a entraîné des changements dans la façon dont le cerveau est câblé et a affecté la bonne fonction cérébrale.
En plus d'améliorer la mémoire chez les souris âgées, le traitement lymphatique de l'agrément des vaisseaux a également provoqué une baisse des niveaux d'IL-6, restaurant le système de renforcement du bruit du cerveau. Les résultats indiquent le potentiel d'améliorer la santé des vaisseaux lymphatiques du cerveau pour préserver ou restaurer les capacités cognitives.
« Alors que nous marquons le 10e anniversaire de notre découverte du système lymphatique du cerveau, ces nouvelles découvertes donnent un aperçu de l'importance de ce système pour la santé du cerveau », a déclaré Kipnis. « Le ciblage des vaisseaux lymphatiques plus facilement accessibles qui sont situés à l'extérieur du cerveau peut s'avérer une nouvelle frontière passionnante dans le traitement des troubles cérébraux. Nous ne pourrons peut-être pas faire revivre les neurones, mais nous pouvons être en mesure d'assurer leur fonctionnement le plus optimal grâce à la modulation des vaisseaux lymphatiques méningés. »
Kim K, Abramishvili D, Du S, Papadopoulos Z, Cao J, Herz J, Smirnov I, Thomas JL, Colonna M, Kipnis J. Meningeal Lymphatics-Microglia axe régule la physiologie synaptique. Cellule. 21 mars 2025.
Ce travail a été soutenu par l'Institut national sur le vieillissement des National Institutes of Health (NIH), les subventions AG034113 et AG078106; le programme de l'enquêteur du BJC à l'Université de Washington à St. Louis; la Neuroscience Innovation Foundation; et la National Research Foundation of Korea, subvention numéro 2021R1A6A3A14045044. Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles du NIH.
Jonathan Kipnis est co-fondateur de Rho Bio et détient des brevets et des demandes provisoires liées aux travaux présentés ici.
