Des chercheurs du Sylvester Comprehensive Cancer Center de l’Université de Miami Miller School of Medicine ont montré qu’un complexe protéique qui régit l’expression des gènes (appelé CoREST) est parfois recâblé pendant le cancer du sein pour aider les tumeurs à récepteurs d’œstrogènes positifs (ER+) à résister aux thérapies endocriniennes et à devenir plus efficaces. agressif. Ces résultats montrent que des composants protéiques spécifiques de ce complexe peuvent présenter de fortes cibles thérapeutiques. L’étude a été publiée dans Nature Biologie structurale et moléculaire.
Environ 80 % des patientes atteintes d’un cancer du sein ont des tumeurs du sein ER+ et sont traitées avec des médicaments qui inhibent la voie des œstrogènes. Cependant, environ 30 % des patients acquièrent une résistance après plusieurs années. Une fois que la résistance se développe, nous ne pouvons rien faire pour eux ; il n’y a plus de traitements. »
Lluis Morey, Ph.D., professeur adjoint au département de génétique humaine de la Fondation Dr John T. Macdonald et co-auteur principal de l’article
L’équipe voulait trouver des options thérapeutiques pour ces patients et s’est concentrée sur l’épigénome, le logiciel moléculaire qui aide à moduler l’expression des gènes. Ils ont commencé par une question relativement simple : Quels sont les facteurs épigénétiques qui contribuent à la résistance ?
Ils ont découvert que l’un d’eux est CoREST. Ce complexe protéique contient plusieurs sous-unités qui modulent l’expression de certains gènes. Cependant, CoREST est unique car il a deux tâches épigénétiques : éliminer les groupes acétyle et méthyle sur les histones, qui sont le composant central de la chromatine ; l’ADN, l’ARN et les protéines qui composent les chromosomes. Les cellules ont besoin d’un équilibre parfait des groupes acétyle et méthyle sur les histones pour assurer une bonne régulation des gènes, et ce mécanisme est souvent perturbé dans le cancer.
Le rôle de CoREST dans la résistance
Dans les tumeurs qui répondent aux thérapies endocriniennes, CoREST module la voie des œstrogènes, rendant les cellules cancéreuses du sein sensibles à ces thérapies. Cependant, à mesure que la résistance endocrinienne évolue, les cellules reprogramment leur épigénome et CoREST est redéployé vers de nouvelles localisations génomiques pour réguler les gènes métastatiques, rendant les tumeurs plus agressives et les aidant à résister aux traitements endocriniens.
« Le complexe CoREST est fortement associé au maintien de la répression génique », a déclaré Ramiro Verdun, Ph.D., professeur au Département de médecine, Division d’hématologie, et co-auteur principal. « Dans les tissus normaux, il arrête l’expression des gènes, mais nous avons trouvé le contraire dans le cancer du sein : il active les gènes, en particulier les oncogènes et les gènes associés aux métastases. »
En plus de se concentrer sur le complexe protéique en tant que groupe, les chercheurs ont disséqué ses composants pour déterminer leurs rôles individuels dans la résistance au cancer. Une protéine particulière, appelée LSD1, s’est démarquée par sa capacité à maintenir la résistance endocrinienne.
Ciblage pour l’inhibition chimique
L’équipe de recherche a également découvert que ce complexe protéique laisse une trace ; une signature CoREST des gènes que le complexe régule directement, qui se trouve chez les patients qui développent une résistance aux thérapies endocriniennes. Les travaux précliniques effectués par les Drs. Les laboratoires de Morey et de Verdun suggèrent que les patients exprimant la signature du gène CoREST répondraient à une inhibition chimique du complexe. Ces résultats indiquent que CoREST est une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer du sein.
Heureusement, il existe déjà des médicaments en cours de développement pour inhiber CoREST, offrant des options potentielles aux patientes dont le cancer du sein ne répond plus au traitement. Dans cette étude, l’équipe de recherche a découvert que l’inhibition des composants CoREST, tels que le LSD1 et les HDCA, réduisait considérablement la charge tumorale dans les tumeurs humaines endocrino-résistantes dans des modèles animaux.
« Nous voulions comprendre pourquoi les patients développent une résistance et comment surmonter cette résistance », a déclaré Liliana Garcia-Martinez, Ph.D. étudiant dans le laboratoire du Dr Morey et premier auteur de l’étude. « En ciblant cette machinerie épigénétique, en particulier le complexe CoREST, nous pourrions potentiellement proposer de nouveaux traitements pour ces cancers difficiles. Nous espérons que ces découvertes ouvriront la voie à de nouvelles options thérapeutiques pour les femmes atteintes de cancers du sein incurables.
