Dans une étude récente publiée dans la revue Médecine expérimentale et moléculaire, Les chercheurs ont examiné la littérature disponible sur le rôle et les mécanismes (moléculaires et pathologiques) par lesquels les déséquilibres du cholestérol dans le cerveau contribuent aux troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Huntington (MH) et la maladie de Parkinson (MP).
Ils ont passé en revue plus de 80 publications sur des mécanismes critiques, notamment les dysfonctionnements synaptiques, les oligomères de la protéine bêta-amyloïde (Aβ), le regroupement des protéines et les altérations de la structure membranaire, ainsi que l'agrégation de l'α-synucléine. Leurs résultats suggèrent que la synthèse et le métabolisme altérés du cholestérol sont des caractéristiques communes à la plupart des maladies neurodégénératives étudiées. Bien que les médicaments hypocholestérolémiants puissent réduire partiellement le risque de ces maladies, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer de futures interventions pharmacologiques ciblées contre ces maladies.
Le cholestérol améliore et accélère le clivage de l'APP par Bace1, ce qui conduit à une augmentation de la formation d'oligomères et de plaques d'Aβ. Le cholestérol se lie à l'Aβ et augmente la résistance des fibrilles et des oligomères d'Aβ à la dégradation. Un déséquilibre du cholestérol et des taux élevés de cholestérol extracellulaire peuvent stimuler la production et l'accumulation de peptides Aβ, qui provoquent la formation et l'agrégation d'oligomères d'Aβ dans le cerveau, entraînant des lésions neuronales. Cette image a été créée avec BioRender.com. Étude : Déséquilibre du cholestérol et défauts de neurotransmission dans la neurodégénérescence.
Sommaire
Arrière-plan
Le cholestérol est une substance cireuse et grasse présente dans les membranes cellulaires de toutes les cellules humaines. Il joue un rôle essentiel dans la signalisation neuronale et les connexions synaptiques, en particulier dans le cerveau. Il est à noter que le cerveau contient entre 20 et 25 % de toutes les réserves de cholestérol du corps, ce qui en fait l'organe ayant la plus forte concentration de cholestérol dans le corps humain. Il est intéressant de noter que le cholestérol périphérique (cholestérol absorbé par l'alimentation et qui circule dans la circulation sanguine) est incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Par conséquent, la quasi-totalité des réserves de cholestérol du cerveau proviennent d'une synthèse de novo (dans la glie et les neurones).
À mesure que l'homme vieillit, l'efficacité de ses cellules gliales et de ses neurones synthétisant le cholestérol diminue, ce qui réduit les réserves de cholestérol du cerveau et entraîne une altération de la plasticité synaptique et une perte synaptique globale. Il a été suggéré que ces pertes contribuent fortement à l'augmentation des risques de maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Huntington (MH) et la maladie de Parkinson (MP). Malheureusement, les mécanismes moléculaires et pathologiques à l'origine de ces observations restent peu étudiés.
À propos de l'étude
La présente étude rassemble et passe en revue plus de 80 publications sur le cholestérol afin d'élucider quatre mécanismes moléculaires clés qui sous-tendent les associations entre les déséquilibres du cholestérol et les effets neurodégénératifs indésirables ultérieurs. Ces mécanismes comprennent : 1. Dysfonctionnement synaptique, 2. Agrégation de bêta-amyloïde (Aβ), 3. Regroupement de protéines, altérations de la structure membranaire et 4. Agrégation d'α-synucléine (α-syn).
Mécanismes moléculaires
1. Dysfonctionnement synaptique – Le cholestérol représente jusqu’à 80 % de la membrane plasmique des synapses et est essentiel à leur formation et à leur fonctionnement. Des recherches ont montré que les déséquilibres du cholestérol peuvent altérer considérablement la capacité des synapses à partager efficacement les neurotransmissions, ce qui peut éventuellement entraîner des maladies neurodégénératives. Des modèles moléculaires ont révélé que les déséquilibres du cholestérol ont un impact négatif sur la fusion des vésicules dépendantes du Ca2+, altérant l’élasticité de la membrane. Dans les cas extrêmes, cela peut entraîner des altérations indésirables importantes de la courbure et de la flexion de la membrane, augmentant l’énergie nécessaire à la fusion membrane/vésicule et altérant la neurotransmission.
2. Oligomères de la protéine Aβ – La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est convertie en protéine Aβ par clivage enzymatique catalysé par la β-sécrétase Bace1. Étant donné son rôle essentiel dans l’agrégation et le repliement des protéines, la conversion réussie de l’APP en protéine Aβ repose sur des taux de cholestérol normaux dans le cerveau, les altérations de ce dernier étant observées comme provoquant un mauvais repliement de la première. Le mauvais repliement de la protéine Aβ entraîne la formation de plaques Aβ, dont l’accumulation est une caractéristique de la pathologie de la MA. « Un déséquilibre du cholestérol et des niveaux extracellulaires élevés de cholestérol peuvent favoriser la production et l'accumulation de peptides Aβ, qui induisent la formation d'oligomères Aβ dans le cerveau, contribuant ainsi aux lésions neuronales et au déclin cognitif. » L'agrégation de la protéine tau (plus précisément de la protéine tau hyperphosphorylée), autre caractéristique de la maladie d'Alzheimer, dépend également des concentrations de cholestérol, étant donné les propriétés de courbure membranaire de cette dernière. Des recherches récentes ont montré que les membranes sans cholestérol ne peuvent pas former de fibrilles de tau, tandis que les membranes contenant du cholestérol influencent la formation de fibrilles de tau en fonction de la concentration de cholestérol et de la courbure membranaire associée. Malheureusement, les impacts du cholestérol sur la nucléation de la protéine tau restent peu étudiés et actuellement inconnus.
3. Regroupement des protéines et structure membranaire – Il a été démontré que le cholestérol joue un rôle essentiel dans la régulation de la courbure, de la structure et de la fluidité normales des membranes. La courbure et la déformation sont essentielles au fonctionnement des vésicules et à la stabilisation des pores de fusion, permettant la propagation des neurotransmetteurs dans le système nerveux central. Des recherches récentes ont en outre révélé que le cholestérol est essentiel au regroupement des protéines et à l’organisation intracellulaire des protéines SNARE (protéines réceptrices de la protéine d’attachement sensible au facteur N-éthylmaléimide soluble). La communication entre différentes protéines SNARE (syntaxine-1A, SNAP-25 et VAMP-2) constitue le complexe SNARE central, qui assure la fusion des vésicules et, à son tour, la libération des neurotransmetteurs dans une synapse.
4. Agrégation α-synucléine – La genèse et la progression de la MP sont caractérisées par l’accumulation de protéines α-syn mal repliées dans les corps de Lewy (LB). Les mécanismes sous-jacents à ce processus sont une conséquence de la liaison de l’α-syn aux lipides membranaires. Un cholestérol déséquilibré accélère l’agrégation de l’α-syn et la formation de LB, augmentant ainsi le risque de MP.
Interventions thérapeutiques futures
La famille de protéines neuronales la plus essentielle impliquée dans le transport et le métabolisme normal du cholestérol est la famille des apolipoprotéines E (ApoE) (ApoE2, ApoE3 et ApoE4). L'ApoE4 a également été identifiée comme un facteur de risque crucial dans la MA d'apparition tardive. Malheureusement, les contributions moléculaires de la famille ApoE sont mal comprises et nécessitent des recherches plus approfondies. Cependant, étant donné le rôle et l'importance de l'ApoE4 dans l'homéostasie du cholestérol et la pathologie de la MA, elle pourrait être mise en avant comme cible pour les essais cliniques et les futures interventions pharmacologiques.
Conclusions
Les mécanismes sous-jacents du cholestérol dans diverses maladies neurodégénératives dépendent du contexte. Cependant, la présente étude met en évidence comment les déséquilibres dans les taux de cholestérol, en particulier dans le cerveau, peuvent augmenter le risque de ces maladies et suggère des stratégies potentielles pour leur prise en charge.
« Bien que les médicaments hypocholestérolémiants, comme les statines, aient montré un certain potentiel pour réduire le risque de certaines maladies neurodégénératives, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle du cholestérol et développer des interventions thérapeutiques ciblées. »
