Le médicament expérimental APN01 prévient l'infection au COVID-19 en laboratoire

Alors que le monde est aux prises avec la pandémie de COVID-19 causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), il y a une ruée frénétique pour trouver un médicament efficace qui peut être utilisé pour traiter la maladie.

Des chercheurs de l'Université de la Colombie-Britannique, en collaboration avec d'autres, ont trouvé un médicament expérimental qui peut empêcher le virus SARS-CoV-2 d'infecter les cellules hôtes. Leur étude intitulée «Inhibition des infections à SARS-CoV-2 dans les tissus humains artificiels à l'aide d'ACE2 humain soluble de qualité clinique» a été publiée dans le dernier numéro de la revue Cellule.

Dans les cultures cellulaires analysées dans la présente étude, hrsACE2 a inhibé la charge de coronavirus par un facteur de 1 000 à 5 000. Crédit: IMBA / Tibor Kulcsar

Quels ont été les points saillants de l'étude?

À ce jour, 6^e En avril 2020, le virus a touché 1 341 907 personnes dans le monde et tué 74 476 personnes. Beaucoup de ces décès ont été causés par de graves lésions pulmonaires.

Le Dr Josef Penninger, responsable de l'étude, et son équipe travaillent sur des moyens d'inhiber la capacité du SARS-CoV-2 à infecter les cellules hôtes humaines. Ils écrivent que dans leur étude précédente, ils avaient expliqué le mécanisme de l'infection causée par ce virus et comment le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) joue un rôle vital dans l'infection. L'enzyme ACE2 a la capacité de protéger les poumons contre les blessures causées par le virus. Cela a également fourni une explication concernant les lésions pulmonaires graves, l'insuffisance respiratoire, les reins et les vaisseaux sanguins, et la mort éventuelle observée chez certaines personnes.

L'équipe a écrit que le récepteur ACE2 et l'interaction SARS-CoV-2 pourraient être l'un des domaines critiques pour les cibles médicamenteuses, car il est vital pour le virus d'infecter les cellules hôtes humaines. Ils spéculent que l'ACE2 soluble recombinant humain (hrsACE2) pourrait être vital pour bloquer l'invasion de la cellule hôte par le SRAS CoV-2.

Penninger, professeur à la faculté de médecine de l'Université de la Colombie-Britannique, directeur du Life Sciences Institute et titulaire de la chaire de recherche Canada 150 en génétique fonctionnelle à l'Université de la Colombie-Britannique, a déclaré: «Nous espérons que nos résultats auront des répercussions sur le développement d'un nouveau médicament pour le traitement de cette maladie. pandémie sans précédent.  » Il a ajouté: « Ce travail découle d'une incroyable collaboration entre les chercheurs universitaires et les entreprises, y compris le groupe gastro-intestinal du Dr Ryan Conder à STEMCELL Technologies à Vancouver, Nuria Montserrat en Espagne, les Drs Haibo Zhang et Art Slutsky de Toronto et en particulier la biologie infectieuse d'Ali Mirazimi en Suède, qui travaille sans relâche jour et nuit depuis des semaines pour mieux comprendre la pathologie de cette maladie et proposer des options thérapeutiques révolutionnaires. « 

Ce qui a été fait?

Penninger et son équipe de l'Université de Toronto et de l'Institut de biologie moléculaire de Vienne ont tenté de trouver le lien entre les maladies cardiovasculaires, les lésions pulmonaires et les protéines. Ils ont expliqué qu'à l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament antiviral capable de tuer définitivement le virus, et cette nouvelle approche pourrait être la seule option.

Le Dr Art Slutsky, scientifique au Centre de recherche Keenan pour les sciences biomédicales de l'Hôpital St. Michael's et professeur à l'Université de Toronto, a expliqué: «Notre nouvelle étude fournit des preuves directes indispensables qu'un médicament – – appelé APN01 (enzyme de conversion de l'angiotensine soluble recombinante humaine 2 – hrsACE2) – qui sera bientôt testé dans des essais cliniques par la société de biotechnologie européenne Apeiron Biologics, est utile comme thérapie antivirale pour COVID-19. « 

APN01 est une enzyme de conversion de l'angiotensine humaine recombinante 2 (rhACE2) en cours de développement clinique de phase 2 en ALI (lésion pulmonaire aiguë) et en HAP (hypertension artérielle pulmonaire). Récemment, l'ACE2 s'est avéré être le récepteur d'entrée cellulaire du nouveau coronavirus SARS-CoV-2. Par conséquent, APEIRON a lancé une étude clinique de phase II en Autriche, en Allemagne et au Danemark pour le traitement de COVID-19 et prévoit une étude clinique en Chine chez des patients infectés par le SRAS-CoV-2. APEIRON Biologics AG.

Pour cette étude, l'équipe a utilisé des organoïdes issus du génie biomédical dans le laboratoire qui imitait les vaisseaux sanguins et les reins humains. Ce sont essentiellement des amas de cellules qui agissent comme l'organe entier dans le corps humain et sont issus de cellules souches humaines. Sur ces organoïdes, l'équipe a ensuite utilisé hrsACE2 et a découvert qu'il pouvait empêcher l'entrée du coronavirus dans les cellules hôtes. La diminution de la charge virale affectant les cellules hôtes était d'un facteur de 1 000 à 5 000, ont-ils écrit.

Núria Montserrat, professeur ICREA à l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne en Espagne, membre de l'équipe, a ajouté: « L'utilisation d'organoïdes nous permet de tester de manière très agile des traitements qui sont déjà utilisés pour d'autres maladies, ou qui sont sur le point d'être Dans ces moments où le temps est court, les organoïdes humains économisent le temps que nous consacrerions à tester un nouveau médicament dans le cadre humain. « 

Pour cette étude, ils ont utilisé un patient suédois dont le test COVID-19 était positif début février 2020. Le virus SARS-CoV-2 a été isolé des échantillons nasopharyngés du patient. Ils ont fait croître le virus dans les cellules Vero E6 et ont examiné sa séquence génétique en utilisant le séquençage de nouvelle génération (numéro d'accès Genbank MT093571).

Qu'a-t-on trouvé?

Les chercheurs ont écrit: «Ici, nous montrons que le hrsACE2 de qualité clinique a réduit la récupération du SARS-CoV-2 des cellules Vero d'un facteur de 1 000 à 5 000». Ils ont ajouté que l'utilisation d'un équivalent de rsACE2 de souris sur les cellules n'avait pas un tel effet inhibiteur du virus sur les organoïdes humains. Ils ajoutent: « Nous montrons également que le SRAS-CoV-2 peut infecter directement les organoïdes des vaisseaux sanguins humains et les organoïdes rénaux humains, qui peuvent être inhibés par hrsACE2. »

Ils ont écrit: « hrsACE-2 peut inhiber l'infection par le SRAS-CoV-2 de manière dose-dépendante. HrsACE2 a déjà subi des tests cliniques de phase 1 et de phase 2 et est envisagé pour le traitement de COVID-19. »

Pour cette étude, ils ont trouvé l'efficacité de hrsACE2 de qualité clinique. Ils ont infecté les cellules Vero-E6 avec différentes charges virales de SARS-CoV-2. Ils les ont nommés «103 unités formatrices de plaques (UFP; MOI 0,02), 105 PFU (MOI 2) et 106 PFU (MOI 20)», respectivement. L'infection des cellules après une heure d'administration d'hrsACE2 suivie d'un lavage et d'une incubation sans hrsACE2 a montré qu'à 15 heures après l'infection, il y avait une infection significative au SRAS-CoV-2 dans les cellules. Ils ont testé l'ARN viral dans les cellules en utilisant qRT-PCR.

Conclusions et implications

Penninger a ajouté: « Le virus à l'origine de COVID-19 est un proche frère du premier virus du SRAS. Nos travaux antérieurs ont aidé à identifier rapidement l'ACE2 comme porte d'entrée pour le SRAS-CoV-2, ce qui explique beaucoup de choses sur la maladie. Maintenant, nous sachez qu'une forme soluble d'ACE2 qui attrape le virus pourrait être en effet une thérapie très rationnelle qui cible spécifiquement la porte que le virus doit prendre pour nous infecter. Il y a de l'espoir pour cette horrible pandémie.

L'équipe conclut qu'en tant que tel, on ne peut pas prédire que les effets du hrsACE2 resteraient les mêmes pendant toute la durée de la maladie. Ce qui peut être vu, c'est la prévention de l'infection du virus par les cellules hôtes, ont-ils écrit. Ils avertissent également que cette étude n'a pas testé l'effet du médicament d'essai sur les organoïdes pulmonaires et que les poumons sont l'un des principaux organes endommagés, l'étude doit être approfondie. De plus, des essais sur l'homme sont nécessaires pour voir l'effet du médicament sur des patients réels de COVID-19. Ils signent: « Pour résoudre ces problèmes, des études supplémentaires sont nécessaires pour éclairer l'effet de hrsACE2 à des stades ultérieurs de l'infection in vitro et in vivo. »

L'étude a été financée par le gouvernement fédéral canadien.