taux d'amyloïde élevés liés à une maladie précoce

Une nouvelle étude publiée dans la revue JAMA Neurologie en avril 2020 semble indiquer que des niveaux plus élevés d'amyloïdes cérébraux représentent une maladie d'Alzheimer précoce (MA).

Qu'est-ce que l'amyloïde?

L'amyloïde bêta est un biomarqueur important de la MA. Un biomarqueur est « une caractéristique qui peut être objectivement mesurée et évaluée comme indicateur d'un processus normal ou pathologique, ou comme mesure de la réponse au traitement », selon le Biomarker Working Group 2001. L'utilisation d'amyloïde et d'autres biomarqueurs a annoncé la passage de la conception des essais de la MA de l'évaluation de la maladie cliniquement évidente à la détection de la MA précoce, pour modification et traitement de la maladie

Le peptide bêta-amyloïde, des plaques amyloïdes se développant sur un neurone. Il se compose d'environ 30 acides aminés et agrégats en plaques amyloïdes, qui peuvent endommager et tuer les neurones. Crédit d'image: Juan Gaertner / Shutterstock

Avec l'utilisation de biomarqueurs, les chercheurs ont fini par apprécier le continuum de changements biochimiques et pathologiques qui se produisent dans la MA. Il existe des preuves à l'appui de l'hypothèse selon laquelle la MA commence par des changements précliniques, qui évoluent ensuite régulièrement vers les stades cliniques tardifs, à savoir la démence. Ainsi, le développement de médicaments est maintenant passé du traitement de la démence précoce et tardive à la prévention de la progression de la maladie aux stades précoces et à la prévention de l'apparition de symptômes en modifiant le processus pathologique sous-jacent.

L'amyloïde bêta est l'un des nombreux produits de dégradation d'une protéine plus grande appelée protéine précurseur amyloïde. L'une de ces formes est appelée bêta-amyloïde 42 et s'accumule entre les neurones sous forme de plaques. Cette accumulation perturbe le fonctionnement des cellules.

L'amyloïde est associée à une autre protéine anormale appelée tau, qui se présente sous la forme d'enchevêtrements neurofibrillaires. Tau est généralement associé aux microtubules, qui font partie du squelette cellulaire et des voies de transport intracellulaire. Les changements dans la composition chimique du tau le font se libérer des microtubules et adhérer à d'autres molécules de tau. En conséquence, des fils tau se forment, qui se retrouvent enchevêtrés à l'intérieur des cellules nerveuses du cerveau. De tels enchevêtrements inhibent le transport neuronal, privant le neurone de nutrition et privant le neurone du pouvoir de communiquer librement et efficacement via les synapses.

À mesure que les niveaux d'amyloïde augmentent dans le cerveau, ce qui peut indiquer des niveaux plus élevés d'inflammation dans le cerveau, un niveau critique est atteint, auquel point les enchevêtrements de tau se propagent rapidement dans tout le cerveau.

L'une des raisons pour lesquelles l'inflammation est liée à l'accumulation d'amyloïdes est l'accumulation de microglies et d'astrocytes anormaux, deux cellules gliales concernées par l'élimination des déchets, des débris et des protéines indésirables. Ceci, à son tour, peut être dû à des défauts génétiques d'origine environnementale.

Les premières données de l'étude sur le traitement anti-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer asymptomatique (A4) semblent comme si l'accumulation d'amyloïde dans le cerveau reflète une MA précoce. Lorsque l'individu est asymptomatique ou n'a aucune caractéristique clinique, un niveau plus élevé d'amyloïde est lié à des scores plus faibles aux tests cognitifs, à des antécédents familiaux de la maladie et à une baisse de la fonction cognitive quotidienne. Les données sont désormais librement accessibles à tous les chercheurs.

L'essai A4 est un essai de prévention qui a commencé en 2014 et se terminera à la fin de 2022. Il vise à identifier l'efficacité du solanezumab, un anticorps monoclonal, à prévenir ou à traiter le déclin cognitif, à utiliser chez les personnes cognitivement normales avec des niveaux élevés d'amyloïde. L'amyloïde est considérée par de nombreux scientifiques comme la caractéristique de la MA. Il a fait l'objet de nombreux essais visant à identifier des traitements pour les personnes présentant des caractéristiques de la maladie.

L'étude était motivée par la nécessité de savoir si les essais précédents «intervenaient trop tard dans le processus de la maladie pour être efficaces». Cela a été un problème important avec les essais plus anciens qui ciblent la MA. Selon le chercheur Richard J. Hodes, «A4 est un pionnier dans ce domaine car il cible l'accumulation d'amyloïde chez les personnes âgées à risque de développer une démence avant l'apparition des symptômes».

L'étude

L'essai A4 a recruté des participants dans le groupe d'âge de 65 à 85 ans, qui étaient cognitivement normaux mais avaient des niveaux élevés d'amyloïde. Ils ont d'abord sélectionné plus de 15 000 personnes intéressées et sélectionné plus de 6 700 personnes comme bénévoles. Ils ont ensuite effectué des tests cognitifs, des évaluations cliniques et des études génétiques. Au cours de ces rondes, 2 777 participants ont été jugés inadmissibles.

L'étape suivante comprenait environ 4 500 participants, sur lesquels les chercheurs ont réalisé une tomographie par émission de positons amyloïdes (TEP). L'objectif était d'évaluer l'accumulation d'amyloïdes dans le cerveau. Les analyses ont montré qu'environ 1 300 individus avaient des niveaux élevés d'amyloïde. Les données sur toutes les personnes scannées ont été rendues accessibles. Cela devrait aider à améliorer le recrutement d'autres essais sur la MA en termes de dépistage plus efficace.

Celles-ci ont été incluses dans le prochain tour. C'étaient toutes des personnes aux capacités cognitives normales qui avaient des niveaux élevés d'amyloïde cérébral. En ce qui concerne la capacité de l'analyse à détecter les personnes atteintes d'amyloïde mais sans symptômes, la scientifique Laurie Ryan déclare: « En 2014, A4 était une première étude du genre. Avant la disponibilité du PET amyloïde, d'autres ciblages amyloïdes les essais cliniques pourraient avoir testé des thérapies chez certaines personnes qui n'avaient pas d'amyloïde. « 

Les données actuelles indiquent, selon les mots de Ryan, « A4 démontre que les essais de prévention peuvent recruter des individus à haut risque – des personnes avec des biomarqueurs pour la maladie d'Alzheimer qui sont cognitivement normales. En fin de compte, des approches de médecine de précision seront essentielles. » La raison en est que la MA n'aura jamais de traitement universellement applicable en raison des différentes combinaisons de facteurs de risque qui nécessitent des thérapies personnalisées.