Une nouvelle étude révèle comment les bactéries présentes dans l’intestin peuvent aider à déterminer si l’asparagine, un acide aminé présent dans l’alimentation, nourrira la croissance tumorale ou activera les cellules immunitaires contre le cancer, selon des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Cela fait du microbiome intestinal, comprenant les milliards de micro-organismes qui vivent dans l'intestin, un acteur central de la réponse de l'organisme au cancer et aux traitements modernes contre le cancer comme les immunothérapies.
Les résultats, publiés le 2 janvier dans Cell Microbe and Host, pourraient conduire à une nouvelle approche de traitement du cancer et à une stratégie de surveillance : au lieu de cibler directement les tumeurs, les cliniciens pourraient un jour être en mesure de remodeler le microbiome intestinal ou le régime alimentaire pour affamer les tumeurs tout en suralimentant les cellules immunitaires.
« Notre étude suggère que nous devons réfléchir à la manière dont l'interaction entre l'alimentation, le microbiote intestinal et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs pourrait affecter la croissance du cancer et la réponse au traitement. Nous ne pouvons pas ignorer ce niveau clé de régulation », a déclaré le Dr Chunjun (CJ) Guo, chercheur de la famille Halvorsen en santé métabolique et professeur agrégé d'immunologie à Weill Cornell, qui a co-dirigé l'étude.
Cette recherche est le résultat d'une étroite collaboration avec les auteurs co-correspondants, le Dr David Artis, directeur de l'Institut Jill Roberts pour la recherche sur les maladies inflammatoires de l'intestin et le professeur Michael Kors en immunologie, et le Dr Nicholas Collins, professeur adjoint d'immunologie et membre du Friedman Center for Nutrition, tous deux à Weill Cornell.
Les microbes épuisent l’asparagine intestinale
Les chercheurs ont d’abord établi, sur des modèles murins présentant un microbiote intestinal humain, que certaines bactéries pouvaient épuiser les acides aminés et affecter la progression tumorale. Ensuite, ils se sont concentrés sur l’asparagine, un acide aminé qui soutient la synthèse des protéines et favorise la survie cellulaire. Les cellules cancéreuses de l’environnement pauvre en nutriments à l’intérieur des tumeurs et les cellules T CD8+, les cellules immunitaires cytotoxiques qui attaquent et détruisent directement les cellules tumorales, ont besoin de l’acide aminé pour être actif.
Pour comprendre l’impact du métabolisme de l’asparagine du microbiote, l’équipe a travaillé avec Bacteroides ovalesune bactérie intestinale courante dotée d'un gène appelé bo‑ansBqui code pour une enzyme qui décompose l'asparagine. À l'aide de modèles de souris, les chercheurs ont montré que lorsque le bo‑ansB le gène est présent, B. ovale consomme plus d’asparagine dans l’intestin, donc une moindre quantité est absorbée dans la circulation sanguine et délivrée aux tumeurs.
Quand le bo‑ansB Le gène a été éliminé, la bactérie n'a pas pu épuiser l'asparagine dans l'intestin, de sorte qu'une plus grande quantité d'acide aminé a atteint la circulation sanguine et la tumeur. Cela a démontré que les bactéries contrôlent le niveau global d’asparagine qui quitte l’intestin et façonnent le champ de bataille que partagent les tumeurs et les cellules immunitaires.
Dans des modèles murins de cancer colorectal nourris avec de l'asparagine alimentaire supplémentaire, les bactéries contenant du bo-ansB ont aidé les tumeurs à se développer. Chez les souris présentant des bactéries délétées en bo‑ansB, le même régime riche en asparagine a eu l’effet inverse : davantage d’asparagine a atteint la tumeur et a été absorbée par les cellules T CD8+. Cela a déclenché les cellules immunitaires dans un état « semblable à une tige » associé à des réponses antitumorales efficaces et durables. En revanche, sans suffisamment d’asparagine, les lymphocytes T CD8+ étaient moins efficaces pour supprimer la croissance tumorale.
Un changement de nutriments pour les cellules cancéreuses
L’étude a montré que des niveaux plus élevés d’asparagine dans le microenvironnement tumoral, lorsque bo‑ansB était retiré, conduisaient les lymphocytes T CD8+ à exprimer davantage un transporteur de protéines (SLC1A5) à la surface de leurs cellules, ce qui était important dans la lutte contre les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T CD8⁺ de type tige constituent une source renouvelable de cellules immunitaires qui peuvent se transformer en lymphocytes T anticancéreux. Une fois activées, ces cellules tueuses attaquent les tumeurs en produisant de puissants facteurs immunitaires qui aident à détruire les cellules cancéreuses. Le blocage de SLC1A5 a effacé les gains des niveaux d'asparagine plus élevés.
Au-delà de l’asparagine, le laboratoire Guo souhaite explorer d’autres voies susceptibles d’avoir un impact sur la charge tumorale en supprimant la croissance ou en renforçant l’activité antitumorale. « De nombreuses études suggèrent que les enzymes produites par notre microbiote, ainsi que les métabolites tels que les petites molécules et les protéines, pourraient être des biomarqueurs potentiels de la progression du cancer », a déclaré le Dr Guo, qui est également membre de l'Institut Jill Roberts de recherche sur les maladies inflammatoires de l'intestin.
Cela soulève la possibilité que les futurs soins contre le cancer puissent associer l’immunothérapie à des régimes alimentaires adaptés et à des stratégies ciblées sur le microbiome, telles que la conception de probiotiques, de bactéries intestinales natives ou de plans alimentaires personnalisés qui affinent la disponibilité des acides aminés.
Nous pensons qu'il est essentiel de continuer à étudier les interactions entre l'alimentation, le microbiote et le système immunitaire, car différents régimes alimentaires peuvent renforcer le système immunitaire d'un individu mais pas d'un autre, selon le type de microbiote dont il dispose. Notre objectif est une thérapie personnalisée, dans laquelle nous pouvons adapter un régime alimentaire spécifique qui entrera en synergie avec le microbiote d'un individu pour renforcer le système immunitaire contre le cancer. »
Dr Nicholas Collins, professeur adjoint d'immunologie et membre du Friedman Center for Nutrition, Weill Cornell Medicine
