Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs testent trois antiviraux contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) autorisés pour une utilisation d’urgence par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour leur in vitro puissance contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2, y compris le train Omicron actuellement dominant.
Étude : Le nirmatrelvir, le molnupiravir et le remdesivir maintiennent une puissante activité in vitro contre la variante SARS-CoV-2 Omicron. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Fond
Depuis que la souche de type sauvage du SRAS-CoV-2 a été identifiée pour la première fois en décembre 2019 à Wuhan, en Chine, ce virus a subi diverses mutations qui ont conduit à l’émergence de plusieurs variantes, dont les plus préoccupantes sont appelées variantes préoccupantes ( COV).
Le SARS-CoV-2 Omicron VOC, qui est actuellement la souche dominante en circulation dans une grande partie du monde, se compose de 26 à 32 mutations au sein de sa protéine de pointe. Ces mutations se sont probablement produites en raison de la nature dominante des épitopes de protéines de pointe qui surviennent pendant la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 après l’infection et la vaccination.
En raison du grand nombre de mutations de protéines de pointe présentes dans la variante Omicron, il y a eu des inquiétudes croissantes quant à savoir si les vaccins SARS-CoV-2 et les anticorps monoclonaux précédemment autorisés, qui ciblent tous deux principalement la protéine de pointe, conserveront leur efficacité. Cependant, plusieurs traitements antiviraux qui ont été autorisés par la FDA américaine ciblent d’autres protéines virales du SRAS-CoV-2 qui ont accumulé beaucoup moins de mutations dans des variants précédemment identifiés.
À propos de l’étude
Pris ensemble, l’évaluation de l’efficacité antivirale des thérapies antivirales cliniquement efficaces est essentielle pour déterminer le rôle de ces thérapies contre les variantes actuelles et futures du SRAS-CoV-2.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont infecté les cellules Vero-TMPRSS2 et HeLa-ACE2 avec la souche SARS-CoV-2 de type sauvage, ainsi que les souches variantes Alpha, Beta, Delta et Omicron qui ont été isolées à partir d’écouvillons nasopharyngés de patients. Les cellules infectées ont ensuite été traitées avec six doses différentes de trois agents antiviraux cliniques, dont le nirmatrelvir, le remdesivir et le molnupiravir. Le pourcentage de cellules infectées, la viabilité cellulaire et la concentration inhibitrice nécessaires pour tuer au moins 50 % des cellules infectées (IC50) ont ensuite été évalués dans toutes les cellules traitées.
Résultats de l’étude
À toutes les doses testées, le nirmatrelvir s’est avéré fournir une puissance similaire contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées, y compris la variante Omicron, dans les cellules Vero-TMPRSS2 et HeLa-ACE2. De plus, cette même cohérence de puissance a été observée lorsque le molnupiravir et le remdesivir ont été utilisés pour traiter les cellules infectées.
Courbes dose-réponse de l’antiviral à virus vivant basé sur l’IF (lignes pleines) et de la cytotoxicité basée sur le MTT (lignes pointillées) pour le nirmatrelvir, le remdesivir et l’EIDD-1931 (molnupiravir) contre un panel de variantes du SRAS-CoV-2 dans HeLa-ACE2 cellules. Aucune perte d’activité n’a été observée pour les inhibiteurs testés contre le variant Omicron. Les données sont des moyennes ± SD d’une expérience représentative réalisée en triple exemplaire biologique.
Le CI50 du nirmatrelvir, du remdesivir et du molnupiravir contre la variante SARS-CoV-2 Delta était d’environ 0,2, 0,6 et 8 µM. Comparativement, le nirmatrelvir, le remdesivir et le molnupiravir ont fourni une IC50 valeurs de 0,1, 0,7 et 8 µM lorsqu’elles sont utilisées pour traiter des cellules infectées par Omicron. Fait important, le CI50 les valeurs de chaque agent antiviral ne différaient pas significativement lorsqu’elles étaient testées contre différentes souches de SRAS-CoV-2 ; cependant, le molnupiravir semble être plus efficace en termes d’IC50 valeurs par rapport à celles offertes par le nirmatrelvir et le remdesivir in vitro.
IC50 antivirale calculée à partir de courbes dose-réponse en 6 points dans des tests antiviraux à virus vivant basés sur IF pour le nirmatrelvir, le remdesivir et l’EIDD-1931 (molnupiravir) contre un panel de variants du SRAS-CoV-2 dans des cellules HeLa-ACE2. L’IC50 a été calculé et représenté graphiquement à l’aide de GraphPad Prism version 8.0.0. Aucune perte d’activité n’a été observée pour les inhibiteurs testés contre le variant Omicron. Les données sont des moyennes ± SD de deux expériences indépendantes réalisées en triple exemplaire biologique.
conclusion
Les résultats de l’étude actuelle démontrent que le nirmatrelvir, le molnupiravir et le remdesivir conservent leur activité antivirale contre toutes les variantes du SRAS-CoV-2 testées. Il s’agit notamment des variantes Delta et Omicron, toutes deux responsables de la majorité des nouvelles infections cliniques.
Le nirmatrelvir cible principalement la protéase Mpro ou 3CL du SRAS-CoV-2, tandis que le molnupiravir et le remdesivir ciblent plutôt l’ARN polymérase virale dépendante de l’acide ribonucléique (ARN) (RdRp). Bien que le nirmatrelvir ait démontré sa capacité à réduire à la fois les hospitalisations et les décès de près de 90 % dans les essais cliniques, le molnupiravir et le remdesivir ont donné des résultats mitigés en clinique.
Étant donné que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est soumise à une forte pression sélective en raison de son emplacement privilégié à la surface de ce virus, elle est très vulnérable aux mutations. Le nombre et la diversité croissants des mutations de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans les nouvelles variantes émergentes entraînent donc une efficacité décroissante des vaccins et des thérapies par anticorps monoclonaux.
En conséquence, les stratégies thérapeutiques qui ciblent plutôt le SARS-CoV-2 Mpro et le RdRp pourraient être plus efficaces pour réduire la gravité des nouvelles infections par le SARS-CoV-2 avec des variantes émergentes. Alors que les thérapies ciblant ces cibles virales alternatives deviennent plus largement utilisées, les chercheurs doivent continuer à observer les taux de mutation dans Mpro et RdRp afin de surveiller l’efficacité des antiviraux SARS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
