Un traitement de nanobody-liposome de nouvelle génération réduit la croissance tumorale en s'établissant sur un marqueur de cancer clé, ouvrant de nouvelles portes pour une thérapie par cancer du poumon plus sûre et plus efficace.
Étude: Cibler CD155 dans l'adénocarcinome pulmonaire: thérapeutique à base de nanobodons A5 pour le traitement de précision et l'administration accrue de médicaments. Crédit d'image: Luminance Studio / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Transduction du signal et thérapie cibléedes chercheurs en Corée du Sud ont développé des liposomes conjugués aux nanobodons (NB) en grappe ciblant la différenciation 155 (CD155) pour le traitement dans l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD).
Le cancer du poumon est la principale cause de la mortalité mondiale liée au cancer. Alors que les traitements ciblés ont transformé le paysage thérapeutique du cancer du poumon non à petites cellules, diverses limites cliniques entravent les résultats à long terme. La toxicité systémique des chimiothérapies de petites molécules et la mauvaise pénétration des tumeurs des biologiques compliquent encore la gestion des maladies, mettant en évidence la nécessité de nouveaux traitements avec une efficacité d'administration améliorée et une spécificité élevée.
Ces derniers temps, le CD155 est devenu une cible thérapeutique prometteuse. Sa surexpression dans diverses tumeurs malignes, y compris Luad, a été liée à un mauvais pronostic. Les NBS sont des fragments de liaison à un domaine unique, de liaison à l'antigène qui offrent des avantages uniques dans l'administration de médicaments, notamment la stabilité thermique, la solubilité, la pénétration des tissus et la production à grande échelle. Ces propriétés permettent la livraison et l'intégration ciblées par tumeur dans les plates-formes liposomales et nanoparticules.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont développé des liposomes conjugués à la NB anti-CD155 en tant que système ciblé d'administration de médicaments pour Luad. D'une bibliothèque NB de plus de 1011 Variantes uniques, ils ont identifié 50 clones qui se lient spécifiquement au CD155. Après un dépistage supplémentaire, le clone A5 a été sélectionné pour son profil cinétique optimal. L'analyse structurelle a révélé que A5 se lie à une affinité élevée (kd = 1,17 nm), formant des liaisons hydrogène clés (Ser102-Aspic130Glu114-Son103Asp99-Thr39) et des contacts hydrophobes qui assurent une interaction stable et spécifique avec CD155.
Organigramme de la synthèse de A5-LNP-DOX.
Les nanobodons A5 ont démontré des performances remarquables dans les lignées cellulaires de cancer du poumon avec des niveaux élevés de CD155. Il a montré une liaison 20 à 30 fois plus élevée que dans les cellules normales et a atteint plus de 80% d'absorption cellulaire, dépassant considérablement le taux d'absorption de 25% d'un anticorps CD155 conventionnel. Cette efficacité supérieure signifiait que l'A5 était efficace à des concentrations 10 fois inférieures à celles requises pour l'anticorps conventionnel.
Fonctionnellement, le traitement A5 a conduit à une diminution spectaculaire de plus de 50% de la migration et de l'invasion des cellules cancéreuses dans les cellules à hauteur de CD155, un effet non observé dans les lignées cellulaires CD155-bas. L'étude a révélé que cela avait été réalisé en perturbant la signalisation d'adhésion focale de la cellule. L'enquête sur son mécanisme a révélé la régulation négative de la paxilline (PXN), une protéine d'échafaudage d'adhésion focale clé, qui a entraîné un retrait cellulaire et une réduction de 4-5 fois de la localisation de Pxn à la membrane cellulaire. Surtout, cet effet était très spécifique et n'a pas modifié d'autres voies de cancer connues comme EMT ou AKT / ERK.
Pour confirmer la pertinence clinique de cette constatation, l'équipe a effectué une coloration immunohistochimique sur des échantillons de tumeurs de patients atteints de cancer du poumon. Ils ont constaté que PXN et CD155 avaient une expression significativement plus élevée dans les échantillons de tumeurs que dans les tissus normaux et ont montré une forte corrélation (r = 0,554, p <0,0001). Surtout, les patients avec des niveaux élevés de CD155 et de PXN avaient des résultats de survie significativement pires (P = 0,0018), établissant l'axe CD155-PXN comme marqueur pronostique clé.
S'appuyant sur ces résultats, les chercheurs ont développé des liposomes d'environ 55 nm chargés avec le médicament anticancéreux, la doxorubicine (DOX) et les ont conjugués avec A5 NBS (A5-LNP-DOX). Ce système de livraison ciblé a montré une absorption de 2 à 3 fois plus élevée dans les cellules cancéreuses que les liposomes non ciblés et a doublé l'effet cytotoxique, conduisant à une augmentation significative de la mort des cellules cancéreuses et des marqueurs d'apoptose.
L'activité antitumorale de A5-LNP-DOX a ensuite été évaluée dans des modèles animaux avancés. Dans un modèle de cancer du poumon orthotopique, A5-LNP-DOX a présenté la suppression de tumeur la plus élevée, réduisant la charge tumorale pulmonaire à seulement 4%, contre 40% dans le groupe témoin non traité. Le traitement a également démontré une activité antitumorale robuste dans un modèle de xénogreffe organoïde du cancer du poumon humain (LCO). Des études de toxicité systémique ont montré que le traitement était bien toléré, sans aucun signe de dommages aux organes majeurs.
Conclusions et orientations futures
En somme, l'étude a développé l'A5 NB et a montré sa capacité à moduler les phénotypes tumoraux avec une puissance supérieure et une absorption cellulaire par rapport aux anticorps conventionnels. Il a inhibé la migration et l'invasion des cellules cancéreuses du poumon de hauteur CD155 via une perturbation spécifique de l'axe d'adhésion CD155-PXN nouvellement identifié. La plate-forme d'administration de médicaments A5-LNP-DOX a démontré une activité antitumorale robuste et ciblée sur plusieurs modèles avancés in vivo.
Les auteurs ont également mis en évidence les limitations clés qui guident les travaux futurs. Premièrement, le modèle LCO xénogreffe n'a utilisé qu'une seule ligne dérivée du patient, donc une validation supplémentaire est nécessaire entre divers échantillons de patients. Deuxièmement, parce que le nanobody A5 ne se lie pas à la souris CD155, une évaluation complète de la toxicité sur cible et hors tumoral nécessitera des études sur des modèles transgéniques humanisés. Enfin, alors que les isoformes CD155 solubles étaient négligeables dans les modèles testés, leur rôle potentiel de leurre thérapeutique mérite une considération dans les futurs scénarios cliniques.
