Le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé la propagation mondiale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sous le nom de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Malgré la découverte de vaccins efficaces contre la COVID-19 et le lancement ultérieur de programmes de vaccination dans le monde, des infections par le SRAS-CoV-2 ont été largement signalées en raison de l’émergence de nouvelles variantes qui peuvent échapper aux réponses immunitaires induites à la fois par la vaccination et l’infection naturelle. Ainsi, il reste un besoin considérable de thérapies antivirales nouvelles, à déploiement rapide et efficaces.
Étude: Le SRAS-CoV-2 infecte les organoïdes du cerveau humain, provoquant la mort cellulaire et la perte de synapses qui peuvent être sauvées par un traitement au sofosbuvir. Crédit d’image : Gorodenkoff / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
En plus de la détresse respiratoire, les patients atteints de COVID-19 subissent également des effets indésirables directs ou indirects sur le système nerveux central (SNC). Plusieurs symptômes neurologiques, tels que les accidents vasculaires cérébraux, l’épilepsie, l’anosmie, l’agueusie, les hallucinations et l’encéphalopathie, ont été associés à l’infection par le SRAS-CoV-2.
Un modèle de souris a révélé que la protéine S1 de la pointe SARS-CoV-2 peut traverser la barrière hémato-encéphalique, indiquant ainsi que le virus peut infecter le cerveau et induire des symptômes neurologiques. Les rapports d’autopsie de patients décédés du COVID-19 ont montré la présence du SRAS-CoV-2 dans les neurones corticaux. De plus, la possibilité d’une transmission verticale du SRAS-CoV-2 au fœtus a été découverte, ce qui peut affecter le développement du cerveau du fœtus.
Les organoïdes du cerveau humain sont des modèles tridimensionnels du cerveau qui imitent les aspects cellulaires et moléculaires des stades de développement embryonnaire et fœtal humain. Des études antérieures ont révélé que les organoïdes fonctionnels corticaux du cerveau humain peuvent récapituler étroitement les premiers stades du développement neuronal et organiser les réseaux corticaux.
À propos de l’étude
Dans un récent PLoS Biologie étude, les chercheurs discutent de la façon dont le SRAS-CoV-2 infecte les neurones corticaux et endommage leurs synapses qui forment la connexion entre les cellules cérébrales. Cette recherche évalue non seulement le risque d’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules cérébrales humaines, mais analyse également son impact sur le développement du cerveau humain.
La base de données TISSUES a permis d’identifier les protéines associées à l’infection par le SRAS-CoV-2 dans le cerveau humain. Certaines des protéines exprimées dans le cerveau comprennent la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2), l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), la neuropiline-1 (NRP1) et le CD147, mais pas le CD26.
Ces protéines du facteur d’entrée sont exprimées à un niveau réduit dans le SNC par rapport aux autres organes. ACE2 et TMPRSS2, par exemple, sont moins exprimés que NRP1, qui est fortement exprimé dans le cortex cérébral et l’hippocampe. Cependant, le gène BSG/CD147 est fortement exprimé dans toutes les régions du cerveau.
Pour tester si le SRAS-CoV-2 pouvait infecter le cerveau humain en développement, les chercheurs ont créé des organoïdes corticaux du cerveau humain (BCO) âgés de huit semaines à l’aide de fibroblastes dermiques provenant de donneurs sains. Des organoïdes ont été infectés par le SRAS-CoV-2 pour déterminer si les BCO étaient vulnérables à l’infection par le SRAS-CoV-2.
L’un des aspects importants de cette recherche était d’identifier les médicaments antiviraux approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis qui peuvent atténuer les symptômes neurologiques causés par l’infection par le SRAS-CoV-2. Dans cette étude, le BCO infecté par le virus de la grippe A, utilisant le même dispositif expérimental, a été utilisé comme témoin.
Résultats de l’étude
Le sofosbuvir (SOF) est un médicament antiviral qui a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de l’hépatite C (VHC). Notamment, ce médicament peut également inhiber d’autres virus simple brin, dont les coronavirus. En conséquence, l’étude actuelle a évalué l’efficacité de SOF en atténuant des manifestations neurologiques dans les patients COVID-19.
Mécaniquement, le SOF inhibe la réplication du VHC en limitant l’activité de l’ARN polymérase dépendante de l’acide ribonucléique (ARN) (RdRp). Un degré élevé de similarité de séquence et de structure a été trouvé entre le RdRp du SRAS-CoV-2 et le VHC.
Fait important, les résidus de liaison aux SOF sont conservés parmi plusieurs coronavirus, dont le SRAS-CoV-2. Compte tenu de ces observations, les auteurs ont émis l’hypothèse que le SOF pourrait inhiber efficacement la réplication du SRAS-CoV-2.
Une gamme variée de doses de SOF a été utilisée pour le traitement BOC. À cette fin, une dose accrue de SOF s’est avérée efficace pour diminuer les niveaux d’ARN SARS-CoV-2 intracellulaires.
Néanmoins, l’inhibition la plus élevée de la réplication du SRAS-CoV-2, sans induire la mort cellulaire, s’est produite à une concentration de 20 μM de SOF. De plus, l’efficacité du SOF a été validée en analysant l’ARN viral intracellulaire et le nombre de virus viables présents dans les surnageants des BCO infectés par le SRAS-CoV-2 traités avec le SOF.
Fait important, un nombre réduit de virus infectieux ont été détectés après un traitement antiviral. Les expériences d’immunotransfert et d’immunocoloration ont encore validé les résultats susmentionnés.
Par conséquent, les découvertes expérimentales ont souligné l’efficacité des SOF dans la lutte contre le COVID-19. Notamment, le traitement SOF a non seulement réduit les niveaux de protéines virales du SRAS-CoV-2, mais également diminué la mort cellulaire induite par le virus.
Les PNJ Nestin+ et les neurones MAP2+ se sont avérés sensibles à l’infection par le SARS-CoV-2. Un niveau accru de protéine de nucléocapside du SRAS-CoV-2 dans le BCO était lié à une augmentation de la mort cellulaire dans les neurones et les cellules progénitrices neurales (NPC).
Pour évaluer l’impact du COVID-19 sur l’intégrité synaptique, le nombre de synapses excitatrices dans les neurones a été quantifié à l’aide des anticorps Synapsin 1, vGLUT1 et PSD95. Une diminution significative des protéines pré-synaptiques a été observée lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui a été efficacement atténuée grâce au traitement SOF.
conclusion
Bien que les découvertes expérimentales aient démontré l’efficacité de SOF en améliorant les conditions neurologiques des patients COVID-19, plus d’évaluations cliniques sont nécessaires pour davantage de validation. Néanmoins, SOF semble être un médicament prometteur pour prévenir le développement de symptômes neurologiques chez les patients COVID-19.
