Une équipe de recherche de l’Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) a généré le premier modèle de rat récapitulant toutes les altérations invalidantes subies par les patients atteints de mucopolysaccharidose de type IVA, également connue sous le nom de maladie de Morquio A. L’équipe a développé une thérapie génique qui corrige complètement les altérations sévères du corps entier dans le modèle de rat après une seule administration de vecteur viral par voie intraveineuse. La recherche ouvre la porte à une future thérapie qui pourrait être administrée à un jeune âge chez les patients diagnostiqués avec cette maladie rare, prévenant ainsi les malformations osseuses, les complications arthrosiques et autres altérations potentiellement mortelles.
La mucopolysaccharidose de type IVA, également connue sous le nom de maladie de Morquio A, est une maladie rare causée par un déficit de l’enzyme GALNS, qui entraîne des altérations de la croissance osseuse (dysplasie squelettique), une détérioration rapide du cartilage et des complications au niveau du cœur et de la trachée qui entraînent complications cardiorespiratoires pouvant entraîner un décès prématuré. Les premiers symptômes sont détectés chez les très jeunes enfants (environ 2 ans), et dans les cas les plus graves, le décès survient généralement vers 20 ans. Il n’y a pas de remède pour cette maladie et la thérapie actuelle, basée sur le remplacement enzymatique, ne peut pas corriger les anomalies squelettiques.
Des chercheurs de l’UAB ont généré le premier modèle de rat de la maladie de Morquio A qui reproduit pleinement la gravité de la maladie, contrairement aux modèles murins existants, en particulier la dysplasie squelettique, la détérioration précoce du cartilage et les altérations des valves cardiaques et de la trachée, de la même manière que les patients humains. À l’aide de la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9, les auteurs ont généré un rat porteur d’une mutation dans le génome qui provoque la forme la plus fréquente et la plus grave de cette maladie chez l’homme.
Par la suite, les chercheurs ont développé la première approche de thérapie génique qui a inversé toute la pléthore d’altérations pathologiques de la maladie de Morquio A dans le nouveau modèle de rat. Cette thérapie génique est basée sur l’administration intraveineuse d’un vecteur viral codant pour l’enzyme GALNS. La thérapie génique a induit une biodistribution généralisée et une expression ubiquitaire du gène thérapeutique, en particulier dans l’ensemble du système squelettique. Cela a permis la production à long terme de l’enzyme dans tous les tissus atteints, empêchant ainsi les altérations des os, ainsi que du cartilage, de la trachée et du cœur.
L’administration de la thérapie génique à des rats Morquio A âgés de quatre semaines a complètement inversé les signes cliniques de la maladie, tels que les altérations de la croissance osseuse, les malformations et la fragilité dentaires, la pathologie du cartilage articulaire, ainsi que les complications respiratoires et cardiovasculaires. »
Fatima Bosch, chercheuse UAB et directrice de l’étude
Actuellement, aucune approche de thérapie génique n’est appliquée pour traiter les patients Morquio A. Cette nouvelle thérapie développée à l’UAB entraîne une production soutenue de l’enzyme dans tout le corps et en particulier dans les os. Par conséquent, il pourrait être utilisé pour traiter les enfants diagnostiqués avec la maladie à un âge précoce, lorsque la formation osseuse est très active et que les altérations squelettiques ne sont pas irréversibles.
« La thérapie génique développée par notre équipe a le potentiel de corriger la maladie invalidante de Morquio A chez l’homme. Néanmoins, des études portant sur la biodistribution et la sécurité à long terme du vecteur thérapeutique chez les grands animaux sont nécessaires avant de passer le traitement à la phase clinique », Dr. Bosch conclut.
L’étude, publiée le 9 septembre dans Nature Communications, a été coordonnée par la chercheuse de l’UAB Fàtima Bosch, qui est également directrice du Centre de biotechnologie animale et de thérapie génique (CBATEG) à l’UAB. Le travail a été réalisé par des chercheurs du CBATEG et des départements de biochimie et biologie moléculaire, santé animale et anatomie, École de médecine vétérinaire de l’UAB ; le Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM); et l’Unité d’imagerie moléculaire du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO).
