Des millions de personnes, y compris des athlètes qui pratiquent des sports de contact, des militaires et des victimes de violence domestique, sont exposées à des impacts répétés sur la tête (RHI), qui constituent le principal facteur de risque de développer une encéphalopathie traumatique chronique (CTE). Les symptômes de la CTE se manifestent souvent des années, voire des décennies après l’exposition au RHI et on sait très peu de choses sur ce qui se passe dans le cerveau entre-temps.
Le cerveau des personnes qui meurent d’une CTE est marqué par l’accumulation d’une protéine appelée tau, la même protéine qui s’agrège dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer (MA). La quantité de pathologie tau dans le CTE est en corrélation avec la gravité de la maladie, où les cerveaux au stade précoce ont très peu de pathologie et le stade tardif montre une implication grave et généralisée. La quantité d’exposition RHI, qui pour les athlètes peut être mesurée en termes de nombre d’années pendant lesquelles ils ont pratiqué un sport violent, ainsi que les variantes de risque génétique influencent l’étendue de la pathologie tau et la gravité de la maladie associée. Cependant, les mécanismes moléculaires et génétiques qui sous-tendent le développement de la maladie, et dans quelle mesure ces effets sont cohérents tout au long de la progression de la maladie, sont mal compris.
Pour répondre à ces questions, des chercheurs de la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine ont effectué une analyse génétique de la plus grande collection de cerveaux CTE post-mortem, principalement d’athlètes professionnels, donnés à la BU CTE Brain Bank. Ils ont trouvé des preuves que les cerveaux CTE précoces et tardifs sont similaires à certains égards, mais radicalement différents à d’autres. En particulier, la neuro-inflammation et le stress neuronal sont fortement impliqués dans la maladie, bien qu’à des degrés différents et dans des directions différentes selon la gravité de la maladie. Il s’agit de la première étude à montrer que les voies moléculaires impliquées dans le CTE précoce sont différentes de celles impliquées dans la maladie à un stade avancé.
Une meilleure compréhension du processus précoce de la maladie CTE peut conduire à des diagnostics, des biomarqueurs et, finalement, des thérapies plus informatifs. De plus, étant donné que le type de pathologie trouvée dans le cerveau des personnes atteintes de CTE est similaire à celle trouvée dans la MA, une meilleure compréhension de la façon dont le cerveau réagit à ce type de pathologie dans la CTE est susceptible de mieux éclairer notre compréhension de la MA également. «
Adam Thomas Labadorf, PhD, auteur co-correspondant, professeur adjoint de neurologie
Les chercheurs ont étudié le tissu du cortex préfrontal de 76 individus (66 CTE, 10 témoins) qui ont fait don de leur cerveau à la BU UNITE Brain Bank. L’ensemble d’échantillons contenait des cerveaux qui couvraient toute la gamme de gravité de la maladie, offrant aux chercheurs l’occasion unique de voir si l’expression génique chez les personnes atteintes de CTE à un stade précoce diffère de celles à un stade avancé.
Les chercheurs ont généré des données d’expression génique pour chaque individu, puis ont effectué des analyses bioinformatiques et statistiques des différents sous-ensembles de ces échantillons pour rechercher des modèles d’expression génique associés à différents marqueurs cliniques, histologiques et génétiques pertinents pour le CTE. Ils ont ensuite identifié les gènes et les processus biologiques associés au nombre total d’années de jeu comme mesure de l’exposition, de la quantité de pathologie tau présente au moment du décès et de la présence de APOE et TMEM106B variantes de risque.
Les chercheurs ont découvert que des modifications substantielles de l’expression génique étaient associées à une maladie grave pour la plupart de ces facteurs, impliquant principalement divers processus neuro-inflammatoires et neuro-immunitaires fortement impliqués. En revanche, les groupes à faible pathologie présentaient beaucoup moins de changements d’expression génique et de processus neuro-immuns ou inflammatoires impliqués et présentaient des différences frappantes pour certains facteurs par rapport aux maladies graves.
Selon les chercheurs, si le processus pathologique actif au stade précoce de la maladie diffère considérablement de celui à un stade avancé, cela pourrait avoir des implications importantes pour les cibles diagnostiques et thérapeutiques. « Cela pourrait expliquer pourquoi les cibles thérapeutiques identifiées à partir de tissus humains à un stade avancé ont largement échoué à influencer la progression de la maladie dans les essais cliniques pour de nombreuses maladies neurodégénératives. De plus, s’il existe des marqueurs distincts de la progression précoce de la maladie qui sont absents dans la maladie tardive, cela offrent une opportunité d’explorer différents diagnostics et biomarqueurs que nous ne saurions pas rechercher autrement », a expliqué l’auteur co-correspondant Thor Stein, MD, PhD, neuropathologiste au VA Boston Healthcare System et professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire.
Ces résultats sont publiés en ligne dans la revue Génomique médicale BMC.
