Quatre-vingt-cinq pour cent des cas diagnostiqués de cancer du poumon sont un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC). Dans ce groupe, 5% des patients présentent des altérations moléculaires du gène ALK impliquées dans la multiplication cellulaire. L'utilisation d'inhibiteurs contre cet oncogène – l'une des stratégies les plus efficaces contre ce type de cancer – a profité à de nombreux patients. Mais, est-il possible de savoir si le traitement sera efficace dans toutes les personnes touchées?
Maintenant, une étude menée par l'Université de Barcelone révèle que le profilage dynamique de BH3 (DBP) du test fonctionnel peut prédire si ce traitement sera efficace chez ces patients atteints de cancer et ainsi améliorer les thérapies personnalisées. Cette technique réalise avec les tumeurs quelque chose de très similaire à ce qu'un antibiogramme réalise avec une infection bactérienne: déterminer quelle thérapie sera la plus efficace en la testant directement sur les cellules vivantes.
La technique, qui aide à sélectionner le meilleur médicament pour chaque patient, a été brevetée en 2015 par le Dana-Farber Cancer Institute (Boston, États-Unis) et son co-inventeur est Joan Montero, professeur à la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et au BioEngineering, Biomaterials and Nanomedicine Networking Biomedical Research Center (Ciber-BBN).
La nouvelle étude, publiée dans Nature's Journal Mort et maladie cellulaireest dirigé par le professeur Joan Montero et son premier auteur est le chercheur Fernando Martín, membre de l'UB, l'Institut de bio-ingénierie de la Catalogne (IBEC) et Ciberbbn. Des équipes de la Faculté de physique de l'UB, de l'hôpital Clínic, de l'Institut de recherche biomédical (IDIBAP) d'août PI I et de l'Institut catalan d'oncologie (ICO) collaborent également dans le document.
L'étude, menée à l'aide de modèles animaux et de biopsies des patients, révèle également pour la première fois que la protéine MCL-1 joue un rôle clé dans la résistance tumorale à ce type de thérapie. Il montre également que les molécules appelées Mimétiques BH3 Peut améliorer l'effet des traitements contre le cancer en empêchant les adaptations tumorales aux inhibiteurs de la protéine kinase de lymphome anaplasique (ALK), l'un des principaux traitements de ce cancer.
Prédire la réponse des médicaments contre le cancer du poumon les plus courants
Chaque tumeur est unique, et prédire la réponse thérapeutique au cancer du poumon non à petites cellules est une percée en médecine personnalisée. Compte tenu de ce défi dans la biomédecine, l'étude confirme que la technique de profilage BH3 dynamique a une excellente capacité prédictive de réponse des cellules tumorales aux inhibiteurs de l'ALK.
Les inhibiteurs de l'ALK sont utilisés au début de la maladie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules qui présentent des altérations moléculaires dans cet oncogène. Actuellement, quatre générations d'inhibiteurs d'ALK ont été développées avec une efficacité clinique supérieure à la chimiothérapie.
Ces thérapies ciblées confèrent la plus longue survie dans le cancer du poumon non à petites cellules et sont mieux tolérées que les agents cytotoxiques. L'utilisation d'inhibiteurs d'ALK dans la clinique augmente non seulement la survie des patients, mais améliore également leur qualité de vie. «
Joan Montero, Département de biomédecine d'UB
« Dans ce contexte, le profilage dynamique de BH3 pourrait compléter l'application des tests génomiques et le séquençage de masse qui guident régulièrement l'utilisation de ces thérapies ciblées chez les patients cancéreux, en particulier dans des cas complexes », explique le professeur.
Comment les inhibiteurs de l'ALK fonctionnent-ils dans le cancer?
Chez les patients atteints de cancer de type NSCLC, une fusion de deux gènes – alk et le EML4 Le gène dans 90% des cas – se traduit par un nouveau gène capable de coder une protéine mutée et d'activer les voies de signalisation qui favorisent la prolifération tumorale. « Dans leur action thérapeutique, les inhibiteurs de l'ALK se lient spécifiquement au site actif de la protéine de chimère et empêchent son activité kinase. De cette façon, ces médicaments inhibent la phosphorylation et l'activation d'autres protéines cibles impliquées dans la croissance et la survie des cellules tumorales », explique Fernando Martín.
Contrairement à de nombreux agents chimiothérapeutiques, « les inhibiteurs de l'ALK peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et atteindre le système nerveux central. Comme un tiers des patients atteints de cancer du RSCLC à stade avancé se métastasent vers le cerveau, cette capacité est particulièrement bénéfique dans la lutte contre les tumeurs. Ce type de thérapie est également applicable dans le chercheur anaplastique de grande cellule ou de neuroblastome », selon le chercheur.
Cellules tumorales échappant à la mort par apoptose
Malgré les progrès du traitement, la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de l'ALK n'est pas toujours durable. Les cellules cancéreuses qui persistent sont résistantes à la mort par apoptose (mort cellulaire programmée) et les options de traitement contre la résistance cellulaire sont limitées.
L'étude décrit pour la première fois que la protéine anti-apoptotique MCL-1 joue également un rôle clé dans la résistance à ces thérapies. « L'une des principales caractéristiques des cellules résistantes à la thérapie est la capacité d'éviter la mort cellulaire apoptotique, un mécanisme cellulaire régulé par la famille Bcl-2 des protéines. L'équilibre entre les composants pro et anti-apoptotique régule finalement la résistance à la mort cellulaire et l'adaptation à la thérapie », disent les chercheurs.
Dans des études précédentes, les auteurs ont décrit comment les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 peuvent protéger les cellules cancéreuses du poumon contre les thérapies ciblées contre les oncogènes tels que KRAS ou EGFR. Cependant, le rôle de cette famille dans la résistance aux inhibiteurs de l'ALK était inconnu.
De plus, le profilage dynamique de BH3 nous permet également de déchiffrer les adaptations anti-apoptotiques qui surviennent en réponse aux inhibiteurs de l'ALK. « Ces adaptations aiguës peuvent être évitées en utilisant des mimétiques BH3 (petites molécules qui inhibent les protéines anti-apoptotiques avec une spécificité élevée) pour améliorer l'effet du traitement in vitro et in vivo« , Dites les experts.
« Par exemple, le médicament Venetoclax – un inhibiteur de la protéine anti-apoptotique BCL-2 – a été approuvé avec succès pour une utilisation clinique. En parallèle, les inhibiteurs d'autres protéines anti-apoptotiques tels que MCL-1 sont évalués dans des essais cliniques », continuent-ils. « Notre étude propose également des alternatives à l'utilisation de mimétiques BH3 à l'inhibition indirectement mais efficacement de ces protéines et améliore considérablement l'effet des inhibiteurs de l'ALK ».
Parmi les futurs projets immédiats, l'équipe fera pression pour de nouvelles recherches afin de déterminer si ces résistances anti-apoptotiques peuvent se manifester sur des périodes plus longues d'exposition aux médicaments (par exemple, la sénescence induite par la thérapie). « Il serait également très important de déchiffrer quelle proportion de patients pourrait bénéficier de l'utilisation de la technique de profilage BH3 dynamique et de la combinaison avec les mimétiques BH3 et d'autres médicaments contre les protéines anti-apoptotiques », concluent Joan Montero et Fernando Martín.
