Les médicaments largement prescrits qui perturbent la synthèse du cholestérol peuvent être liés à une augmentation des diagnostics d'autisme chez les enfants. Cela conduit à un nouvel examen de la sécurité des médicaments pendant la grossesse et à la nécessité d'une prescription plus prudente.
Étude : Perturbation de la voie des stérols pendant la grossesse : un lien avec l'autisme. Crédit image : Natalia Deriabina/Shutterstock.com
Un récent Psychiatrie Moléculaire L'étude a examiné l'association entre la prescription maternelle de médicaments inhibiteurs de la biosynthèse des stérols (SBIM) pendant la grossesse et le risque ultérieur de troubles du spectre autistique (TSA) chez la progéniture, en utilisant une vaste base de données liée aux dossiers de santé maternelle et infantile.
Sommaire
Association entre la perturbation de la voie du cholestérol et le développement neurologique
Le cholestérol est un composant fondamental des membranes cellulaires et est vital pour de nombreux processus moléculaires. Sa biosynthèse est particulièrement importante au cours du développement fœtal. Au début de la gestation, les stérols sont fournis par la mère, mais au milieu de la gestation, le cerveau du fœtus commence à produire son propre cholestérol. Les perturbations de cette voie, dues à des mutations génétiques ou à des facteurs externes, peuvent entraîner des troubles du développement et intellectuels, notamment le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), la lathostérolose et la desmostérolose.
Le SLOS est le trouble le plus étudié, caractérisé par une déficience intellectuelle et des malformations physiques distinctes. Il provient de mutations DHCR7 qui bloquent la conversion du 7-déhydrocholestérol (7-DHC) en cholestérol, entraînant un faible taux de cholestérol, un excès de 7-DHC réactif et un dysfonctionnement cellulaire en aval.
Environ 75 % des personnes atteintes de SLOS reçoivent également un diagnostic de trouble du spectre autistique (TSA), et des études récentes établissent un lien entre les anomalies du métabolisme du cholestérol et les TSA en général. Si l’augmentation des taux de TSA est en partie due à de meilleurs diagnostics et à des critères plus larges, des facteurs environnementaux peuvent également y contribuer. L'utilisation maternelle d'antidépresseurs pendant la grossesse, par exemple, a été débattue comme facteur de risque potentiel, en particulier compte tenu des liens entre l'équilibre du cholestérol et le risque de dépression.
Les médicaments courants, tels que l'aripiprazole ou la trazodone, peuvent élever le 7-DHC de manière similaire au SLOS sans mutations DHCR7. Plusieurs médicaments largement utilisés, notamment l’halopéridol, la sertraline et la fluoxétine, inhibent la biosynthèse du cholestérol dans plusieurs modèles. Alors que les premières recherches ont soulevé des inquiétudes quant à l'exposition prénatale et aux risques liés au développement, il existe une lacune importante dans les études à grande échelle examinant les résultats de l'inhibition prénatale de la biosynthèse des stérols.
Évaluation de la relation entre l'exposition au SBIM et le risque de TSA
Une vaste base de données de dossiers médicaux a été analysée pour déterminer si l’exposition aux SBIM est associée au risque de TSA. L'étude actuelle a examiné à la fois les statines, qui inhibent la synthèse précoce du cholestérol, et d'autres médicaments qui bloquent les étapes ultérieures de la voie.
Les données ont été obtenues à partir d'Epic Cosmos, un ensemble de données anonymisées de 300 millions de dossiers de patients provenant de plus de 1 880 hôpitaux et 42 400 cliniques, consultés entre mars 2025 et janvier 2026. L'étude actuelle a pris en compte tous les couples mère-enfant ayant accouché entre janvier 2014 et décembre 2023, avec un suivi jusqu'à au moins 18 mois après la naissance et via les dossiers disponibles jusqu'en janvier 2026. les naissances hors des États-Unis, les cas avec sexe manquant et les grossesses exposées à l'acide valproïque ont été exclus.
Le principal résultat était le TSA, identifié à l’aide de 51 codes de diagnostic. Cette étude s'est spécifiquement concentrée sur les médicaments pris avant ou pendant la grossesse et ceux qui bloquent la biosynthèse des stérols, tels que les inhibiteurs de la voie post-lanostérol (par exemple, l'aripiprazole) et les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase (par exemple, la lovastatine, l'atorvastatine, la simvastatine, la rosuvastatine et la pravastatine).
Les patientes ont été regroupées selon le nombre de SBIM uniques reçus pendant la grossesse. Les médicaments de comparaison, couramment prescrits pendant la grossesse mais sans inhibition de la biosynthèse des stérols, comprenaient la diphenhydramine, le docusate, la famotidine, le sulfate ferreux, l'ondansétron et le polyéthylène glycol, qui a servi de référence pour évaluer la spécificité de l’association.
Le sexe et la naissance prématurée (<37 semaines) ont été pris en compte mais non modélisés, car le sexe est associé aux TSA mais pas à l'exposition, tandis que la naissance prématurée peut se situer sur la voie causale plutôt que d'agir comme un facteur de confusion. Les covariables comprenaient l'âge de la mère, le diabète, la pré-éclampsie/éclampsie, la race, l'origine ethnique, l'année de naissance, la résidence urbaine/rurale, l'indice de vulnérabilité sociale, la consommation de tabac/d'alcool pendant la grossesse et l'indice de masse corporelle (IMC) avant la grossesse.
L’exposition cumulative in utero au SBIM est associée à un risque accru de TSA chez les enfants
L'étude actuelle a analysé une cohorte nationale de plus de 6 millions d'enfants nés aux États-Unis avec au moins 18 mois de suivi. Parmi celles-ci, 11 % des mères se sont vu prescrire au moins un médicament affectant la biosynthèse des stérols pendant la grossesse, et ce taux a augmenté au cours de la période d'étude.
Les enfants exposés in utero à un SBIM présentaient un risque observé plus élevé de diagnostic de TSA que ceux non exposés. Il est important de noter que l’ampleur de cette association a encore augmenté lorsque les mères se sont vu prescrire plusieurs SBIM pendant la grossesse, augmentant d’environ 1,33 fois avec chaque médicament supplémentaire et atteignant un risque multiplié par deux avec quatre SBIM ou plus.
Cependant, plusieurs caractéristiques maternelles, notamment des taux plus élevés de troubles métaboliques et psychiatriques, différaient entre les groupes exposés, et ces conditions sous-jacentes peuvent également contribuer au risque de TSA.
Au total, 3,8 % des enfants de l’étude ont reçu un diagnostic de TSA, une plus grande proportion de ces enfants ayant été exposés aux SBIM in utero. Après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels, certains SBIM, tels que la cariprazine, étaient associés à plus du double du risque observé de TSA par rapport à l'absence d'exposition.
L'association entre l'exposition au SBIM et le diagnostic de TSA a augmenté régulièrement avec chaque SBIM supplémentaire prescrit pendant la grossesse, atteignant plus de deux fois le risque de base lorsque quatre SBIM étaient utilisés. Cette tendance suggère un effet cumulatif dû à des expositions multiples. En revanche, les médicaments qui n’affectent pas la biosynthèse des stérols n’ont montré qu’une augmentation minime du risque de TSA, qui a encore diminué après des analyses de sensibilité. Cela conforte la spécificité de l’association, sans toutefois établir de causalité.
Les analyses de sensibilité prenant en compte les diagnostics psychiatriques maternels ont légèrement réduit plusieurs associations, en particulier pour les médicaments psychotropes, mais n'ont pas éliminé le signal global.
Conclusions
L'utilisation du SBIM pendant la grossesse était associée à un risque élevé de TSA chez la progéniture, mais la conception observationnelle signifie que la causalité ne peut être confirmée.
Les auteurs proposent que ces associations pourraient refléter une perturbation du développement du cerveau fœtal par des mécanismes biochimiques. Plus précisément, l'exposition maternelle aux SBIM peut entraîner l'accumulation d'oxystérols réactifs et une diminution des taux de cholestérol, qui pourraient tous deux nuire à la différenciation neuronale et à la formation de circuits neuronaux.
Le degré de risque peut être influencé par l'agent SBIM spécifique, ainsi que par des facteurs non mesurés tels que la posologie, le moment de l'exposition et les prédispositions génétiques, les inhibiteurs DHCR7 plus puissants étant plus préoccupants. Il existe également un potentiel de modifications épigénétiques à long terme, même si celles-ci n’ont pas été directement mesurées dans cette étude.
Les auteurs recommandent aux cliniciens de réévaluer leur prescription de SBIM et de surveiller de près les médicaments ayant une activité inhibitrice des stérols, y compris les nouveaux médicaments. Ils conseillent également d'éduquer les prestataires et les patients, de rechercher des alternatives plus sûres, de limiter l'utilisation multiple du SBIM pendant la grossesse, de prendre en compte le risque génétique et de soutenir des recherches supplémentaires. Ils mettent en garde en outre contre une surinterprétation des résultats et notent que bon nombre de ces médicaments restent des traitements essentiels, en particulier en dehors de la grossesse, soulignant la nécessité d'équilibrer les risques potentiels avec les avantages cliniques.
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