L'encéphalopathie SYNGAP1 est une maladie génétique rare pour laquelle il n'existe aucun traitement, provoquant l'épilepsie, une déficience intellectuelle, un retard psychomoteur et, fréquemment, l'autisme. Elle est causée par des mutations dans SYNGAP1 gène, qui produit une protéine essentielle au développement cérébral et cognitif. Aujourd'hui, une étude multicentrique décrit la grande variabilité des symptômes cliniques entre les patients et révèle que la gravité de la maladie ne dépend pas exclusivement de la SYNGAP1 gène, mais sur d’autres facteurs génétiques susceptibles de moduler son expression clinique.
L'étude, publiée dans la revue Neurobiologie des maladiesouvre de nouvelles voies pour mieux comprendre comment les variantes du SYNGAP1 Ce gène influence la gravité de la maladie, dont les manifestations cliniques sont très complexes et variables. En outre, l'étude a identifié quatre nouvelles variantes du SYNGAP1 gène, qui élargit notre compréhension de la base génétique de la maladie. Ces résultats pourraient aider à anticiper les trajectoires cliniques potentielles et à mieux orienter les décisions thérapeutiques dans la prise en charge de cette maladie génétique, qui touche une personne sur 16 000.
Les principaux auteurs de l'étude sont les experts Marina Mitjans, Bru Cormand et Ferran Casals, de la Faculté de biologie et de l'Institut de biomédecine de l'Université de Barcelone (IBUB), de l'Institut de recherche Sant Joan de Déu (IRSJD) et du secteur CIBER de santé mentale (CIBERSAM) et du secteur des maladies rares (CIBERER) ; Àlex Bayés, de l'Institut de recherche de Sant Pau (IR Sant Pau) et de l'Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), et Àngels García-Cazorla, de l'IRSJD.
L'étude met également en valeur la contribution des chercheurs Selena Aranda (Faculté de biologie de l'UB et IBUB), Juliana Ribeiro (Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'UB et IRSJD) et Alba Tristán (Faculté de biologie de l'UB et IR Sant Pau).
Symptômes cliniques et mutations : quel est le lien ?
À ce jour, diverses mutations dans le SYNGAP1 Des gènes associés à l'encéphalopathie ont été identifiés, mais le catalogue de variantes continue de s'allonger à mesure que de plus en plus de patients sont étudiés.
La nouvelle étude examine la corrélation génotype-phénotype dans la maladie, c'est-à-dire comment les altérations du SYNGAP1 gène se manifeste par des symptômes cliniques. À cette fin, l'équipe a analysé une cohorte de 44 patients – tous bien caractérisés cliniquement – provenant de 16 hôpitaux à travers l'Espagne, tous porteurs d'une mutation dominante dans le SYNGAP1 gène.
La première découverte clé de l’étude est qu’il existe une variabilité clinique considérable parmi les patients, même lorsqu’ils partagent des mutations dans le même gène. »
Professeur Bru Cormand, responsable du groupe de recherche en neurogénétique de l'UB et chercheur ICREA Academia 2021
« Deuxièmement – poursuit-il – un lien a été découvert entre les caractéristiques génétiques et les symptômes, même s'il n'est ni direct ni direct. »
Une autre découverte significative suggère que la gravité de la maladie ne dépend pas uniquement de mutations dans le SYNGAP1 gène, « mais aussi sur d'autres facteurs génétiques qui peuvent influencer sa présentation clinique », note Marina Mitjans, chercheuse du programme Ramón y Cajal du département de génétique, microbiologie et statistiques de l'UB.
L'étude a également identifié quatre nouvelles variantes du SYNGAP1 gène, « qui sont probablement pathogènes et n'avaient pas été décrits auparavant ; en particulier, les variantes p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 et p.Arg143Glnfs*9 », note le professeur Ferran Casals, du même département de l'UB. Il ajoute également que « dans les cas où nous pourrions analyser l'ADN des parents, nous pourrions confirmer que ces variantes sont apparues ». de novo; en d’autres termes, ce sont de nouvelles mutations qui n’ont pas été héritées des parents. »
Les mutations du gène peuvent-elles prédire la gravité de la maladie ?
L’une des questions clés soulevées par l’étude était de savoir si le type de variante génétique pouvait prédire la gravité de la maladie.
Bien que cette association ne soit que partielle, certaines tendances significatives ont été identifiées. « Par exemple, nous savons que la localisation du variant au sein du gène est un facteur important. Plus précisément, les variants situés dans le domaine PH du gène sont associés à un phénotype plus doux, avec moins d'altérations du langage, moins de cas d'épilepsie et une gravité globale plus faible », explique Bru Cormand.
« Pour cette raison, nous suggérons qu'il existe une corrélation entre génotype et phénotype dans cette encéphalopathie, mais elle est complexe. Il ne s'agit pas seulement de savoir quel variant est présent, mais aussi de savoir où il se situe et du contexte génétique global du patient », ajoute Cormand.
Une autre découverte significative est que les patients présentant le même SYNGAP1 la mutation peut montrer des manifestations cliniques très différentes. « Cette découverte suggère que la gravité de la maladie ne dépend pas uniquement de la spécificité SYNGAP1 mutation, mais probablement aussi sur d'autres facteurs modificateurs génétiques », déclarent Mitjans et Casals.
Il convient également de noter que les deux tiers des patients touchés par cette encéphalopathie ont également reçu un diagnostic d'autisme. « Pour cette raison, nous parlons d'une des formes monogéniques du trouble du spectre autistique, qui est généralement d'origine polygénique », souligne l'équipe.
Pour obtenir ces résultats, l'équipe a analysé les données de séquençage du génome entier couvrant tous les exons de nombreux patients, soit environ 200 000 segments comprenant quelque 40 millions de nucléotides.
« Ces séquences ont permis la détection, outre l'altération de la SYNGAP1 gène, d'autres mutations dans des gènes dont les produits interagissent avec la protéine SYNGAP1, comme TIGE1, TIGE3 et NLGN2entre autres. En général, les patients présentant des mutations rares dans ces gènes semblent avoir une forme plus grave de la maladie », concluent les chercheurs.
