Avant le Mois mondial de sensibilisation à la maladie d’Alzheimer, Ma Clinique a interviewé le Dr Paula Desplats, professeure agrégée de neurosciences à l’Université de Californie à San Diego. Récemment, l’étude la plus récente de Paula avec le laboratoire Desplats a fait la une des journaux. Elle visait à déterminer si le jeûne intermittent pouvait lutter contre la neurodégénérescence liée à la maladie d’Alzheimer.
L’étude a révélé qu’il est possible de corriger les perturbations circadiennes observées dans la maladie d’Alzheimer grâce à une alimentation limitée dans le temps, un type de jeûne intermittent visant à limiter la fenêtre d’alimentation quotidienne sans limiter la quantité de nourriture consommée.
Nous avons discuté avec le Dr Desplats pour mieux comprendre les principaux résultats de l’étude et la façon dont cette recherche progressera vers la phase d’essai clinique chez l’homme.
Sommaire
Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours professionnel ?
Je m’appelle Paula Desplats, Ph.D. Je suis professeur agrégé de neurosciences à l’Université de Californie à San Diego (UCSD), où j’étudie comment les programmes d’expression génique sont modifiés dans le cerveau, contribuant à la neurodégénérescence dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer.
Mes études visent à travailler en laboratoire pour découvrir les fondements moléculaires de la pathologie qui peuvent fournir des cibles thérapeutiques et à identifier des biomarqueurs pour mieux diagnostiquer ces troubles dévastateurs en clinique. J’ai obtenu mon doctorat. de l’Université de Mar del Plata, en Argentine, et a déménagé en Californie pour suivre une formation en neurodégénérescence. Je suis devenu membre du corps professoral de l’UCSD Neurosciences en 2009.
Mes études pionnières en neuroépigénétique ont révélé des altérations de la méthylation de l’ADN en tant que nouveaux mécanismes de la maladie et ont ouvert l’exploration de biomarqueurs épigénétiques pour un diagnostic amélioré et précoce de la maladie de Parkinson. Plus récemment, le laboratoire Desplats s’est concentré sur la compréhension de la manière dont les altérations de l’horloge circadienne aggravent la pathologie de la maladie d’Alzheimer et sur l’évaluation d’interventions qui améliorent la fonction circadienne pour réduire la pathologie.
Pouvez-vous expliquer brièvement les principales découvertes de vos recherches récentes concernant le potentiel thérapeutique des interventions de modulation circadienne contre la progression de la maladie d’Alzheimer ?
Notre nouvelle étude montre que limiter le temps alloué à l’alimentation quotidienne sans modifier la quantité de nourriture consommée peut avoir un effet modificateur de la maladie, corrigeant les perturbations des rythmes cérébraux et améliorant de manière significative à la fois la pathologie cérébrale et les déficits cognitifs dans des modèles de souris transgéniques de la maladie d’Alzheimer. .
Votre recherche met en valeur le rôle potentiel des perturbations circadiennes dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Pourriez-vous nous expliquer comment ces perturbations pourraient contribuer au développement ou à la progression de la maladie ?
La perte du rythme circadien normal est une caractéristique majeure de la maladie neurodégénérative et est ressentie par plus de 80 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sous la forme de perturbations des habitudes de sommeil, notamment de s’endormir et de rester endormis, et de performances cognitives réduites le soir (coucher du soleil).
Bien que le domaine ne sache pas encore exactement comment la déficience circadienne contribue à la maladie d’Alzheimer, le dysfonctionnement circadien perturbe les rythmes de transcription des gènes qui ont un impact profond sur la fonction cellulaire, le comportement et la maladie, et de nouvelles preuves suggèrent que cette perturbation circadienne contribue à la cascade pathologique. en accélérant la neuroinflammation cérébrale et la neurodégénérescence.
Crédit d’image : EdgeCreative/Shutterstock.com
Le concept d’alimentation limitée dans le temps (TRF) semble avoir apporté des améliorations significatives dans les composantes de la maladie dans votre étude. Pourriez-vous décrire le mécanisme sous-jacent par lequel le TRF affecte positivement le timing comportemental, la pathologie de la maladie et la mémoire dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer ?
Nos données suggèrent que TRF est capable de normaliser les schémas transcriptionnels des gènes contrôlés par le rythme circadien dans le cerveau de modèles murins transgéniques de la maladie d’Alzheimer. Il est important de noter que de tels changements transcriptionnels sensibles au TRF semblent médiés par la protéine complexe polycombe Bmi1, qui régule la sénescence cellulaire, contrôle les réponses aux dommages à l’ADN et diminue dans le cerveau avec l’âge.
D’autres effets importants que nous avons observés étaient l’amélioration du temps nécessaire à l’endormissement et au sommeil total. Ces résultats sont cliniquement pertinents, car les patients atteints de la maladie d’Alzheimer éprouvent des difficultés à s’endormir et à rester endormis, ce qui peut affecter considérablement la mémoire et d’autres processus physiologiques. Un autre ensemble de découvertes convaincantes a été la preuve d’une amélioration des voies du cholestérol et du remodelage de la matrice vasculaire et extracellulaire dans le cerveau. Ces résultats pourraient permettre de mieux comprendre les effets positifs du TRF sur la pathologie, tels que la clairance accrue de la bêta-amyloïde.
Votre étude a montré que le TRF réduisait les dépôts amyloïdes et augmentait la clairance de l’Aβ42. Pourriez-vous discuter des implications de ces découvertes dans le contexte de la maladie d’Alzheimer et de son intervention thérapeutique potentielle ?
L’accumulation de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau est l’une des caractéristiques les plus connues de la maladie d’Alzheimer. Les plaques amyloïdes induisent une pathologie et une inflammation dans les tissus cérébraux environnants, constituées principalement du fragment Aβ42. De nombreux patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent une clairance réduite de l’Aβ42 dans le liquide céphalo-rachidien des décennies avant l’apparition clinique de la maladie.
Si le TRF est capable d’aider le cerveau à maintenir la clairance de l’Aβ et d’autres fonctions saines plus longtemps, cela pourrait représenter une approche précoce complémentaire puissante pour modifier l’apparition et la trajectoire de la maladie.
Vos recherches suggèrent qu’une alimentation programmée a non seulement un impact sur le métabolisme, mais a également des effets plus larges sur la neurodégénérescence et la rythmicité circadienne. Pourriez-vous nous expliquer en quoi cette nature pléiotropique de l’alimentation programmée est particulièrement pertinente pour notre compréhension de la maladie d’Alzheimer ?
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle qui débute plusieurs années (voire décennies) avant la manifestation des symptômes cliniques. Il est donc normal que la pathologie d’Alzheimer semble améliorée par les effets pléiotropes de grande envergure induits par la modulation circadienne via le TRF.
Avec l’avènement de biomarqueurs cliniques plus sensibles pour l’apparition et la progression de la maladie, un nombre croissant de patients recevront un diagnostic précoce d’un risque croissant de maladie d’Alzheimer. Cependant, il n’existe actuellement aucune norme de soins pour de tels cas et une alimentation limitée dans le temps peut donc représenter une approche thérapeutique qui pourrait être utilisée aux premiers stades de la maladie.
Une alimentation limitée dans le temps semble avoir le potentiel de modifier la trajectoire de la maladie d’Alzheimer. Comment envisagez-vous l’application translationnelle du TRF comme une approche accessible pour répondre au besoin urgent d’interventions susceptibles de ralentir ou d’arrêter la progression de la maladie ?
L’alimentation limitée dans le temps est un changement de mode de vie qui peut être facilement et immédiatement intégré dans notre vie quotidienne. Cette approche diététique pourrait être un moyen efficace d’améliorer sensiblement la vie des personnes touchées par la maladie.
Pourriez-vous discuter des défis ou des limites rencontrés au cours de votre étude et de la manière dont ces résultats pourraient ouvrir la voie à de futures recherches dans le domaine des rythmes circadiens et de la maladie d’Alzheimer ? Plus largement, quels sont les plus grands défis rencontrés dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer en général ?
L’un des défis majeurs est la nature multifactorielle de la pathologie d’Alzheimer, où les perturbations de nombreux systèmes biologiques contribuent à la dégradation neuronale. De plus, à l’exception de quelques mutations associées à la maladie, il n’existe pas encore de facteur causal unique pouvant déclencher la pathologie.
Il peut être difficile d’étudier les effets d’un traitement sur les patients lorsque le cerveau est le principal organe affecté, car il est évidemment inaccessible. Des biomarqueurs sensibles doivent donc être déployés pour surveiller les résultats des interventions. Dans le même temps, l’utilisation de modèles murins de la maladie d’Alzheimer présente des limites, car ils ne représentent pas de manière adéquate ce que l’on observe chez les humains atteints de la maladie.
Étant donné la complexité de la maladie d’Alzheimer et des perturbations circadiennes, quels aspects de votre recherche devraient, selon vous, être explorés ou validés davantage dans des études cliniques sur l’homme ?
Nous souhaitons déchiffrer les mécanismes moléculaires et les voies spécifiques aux cellules impliqués dans la dérégulation circadienne aux premiers stades de la maladie, car ces études pourraient découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques susceptibles de ralentir la progression de la maladie.
Le potentiel thérapeutique des interventions de modulation circadienne constitue un domaine de recherche passionnant. Sur la base de vos découvertes, quelles seraient les prochaines étapes pour traduire cette recherche en traitements potentiels pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ?
La prochaine étape consiste bien entendu à mener une étude clinique pilote bien conçue. Nous espérons traduire les résultats de notre étude en clinique pour tester la faisabilité de la pratique d’une alimentation limitée dans le temps chez les patients souffrant de déclin cognitif ou de démence et pour déterminer si ce régime offre chez l’homme des avantages similaires à ceux que nous avons observés dans des modèles animaux. Une étude de ce type nécessite confiance et coopération entre les familles, les médecins, les équipes cliniques et les chercheurs.
Comment votre recherche pourrait-elle avoir un impact sur une compréhension plus large de la manière dont les facteurs de mode de vie et environnementaux peuvent influencer les maladies neurodégénératives au-delà des approches pharmaceutiques traditionnelles ?
La concordance de nos résultats avec des preuves croissantes indique que la maladie d’Alzheimer doit être traitée pour refléter son étiologie et sa pathologie complexes. De telles approches pourraient inclure des changements de mode de vie et de comportement qui complètent les interventions pharmaceutiques et pourraient être très efficaces pour ralentir et prévenir la progression de la maladie.
Crédit d’image : OrawanPattarawimonchai/Shutterstock.com
En conclusion, votre étude met en lumière les liens entre les perturbations circadiennes, l’alimentation limitée dans le temps et la maladie d’Alzheimer. Pourriez-vous résumer les principales conclusions et implications de vos découvertes tant pour la communauté scientifique que pour les personnes touchées par la maladie d’Alzheimer ?
Le message à retenir que nous aimerions souligner est que la modulation circadienne par une alimentation limitée dans le temps est efficace pour modifier de multiples traits pathologiques et comportementaux de la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins. Nos travaux soulignent l’importance des études futures pour mieux comprendre le potentiel thérapeutique d’une alimentation limitée dans le temps en tant qu’approche puissante susceptible de modifier considérablement la trajectoire de la maladie chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
À propos du Dr Paula Desplats
Paula Desplats, PhD, est professeure agrégée de neurosciences à l’Université de Californie à San Diego (UCSD) et étudie comment les programmes d’expression génique se modifient dans le cerveau, contribuant à la neurodégénérescence dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer. Ses études visent à travailler en laboratoire pour découvrir les fondements moléculaires de la pathologie qui peuvent fournir des cibles thérapeutiques et identifier des biomarqueurs pour mieux diagnostiquer ces troubles dévastateurs en clinique. La Dre Desplats a obtenu son doctorat. de l’Université de Mar del Plata, en Argentine, et a déménagé en Californie pour suivre une formation en neurodégénérescence.
Elle est devenue membre du corps professoral de l’UCSD Neurosciences en 2009. Ses études pionnières en neuroépigénétique ont dévoilé des altérations de la méthylation de l’ADN en tant que nouveaux mécanismes de la maladie et ont ouvert l’exploration des biomarqueurs épigénétiques pour un diagnostic amélioré et précoce de la maladie de Parkinson.
Plus récemment, le laboratoire Desplats s’est concentré sur la compréhension de la manière dont les altérations de l’horloge circadienne aggravent la pathologie de la maladie d’Alzheimer et sur l’évaluation d’interventions qui améliorent la fonction circadienne pour réduire la pathologie.
