Les scientifiques ont établi l’efficacité des vaccins qu’ils ont développés pour prévenir la leishmaniose, une maladie cutanée défigurante, lors d’études sur des animaux, et la planification d’essais humains de phase 1 est en cours pour le candidat le plus prometteur.
Mais dans de nouveaux travaux, l’équipe de recherche a déterminé comment ces candidats vaccins, créés à partir de parasites mutés pathogènes, provoquent des changements au niveau moléculaire dans les cellules hôtes qui jouent un rôle spécifique dans la génération de la réponse immunitaire.
Bien qu’ils utilisent la même technique d’édition génétique CRISPR pour fabriquer les vaccins, les deux espèces de Leishmanie Les parasites sur lesquels sont basés les vaccins ont produit des effets très différents chez l’hôte immunisé : l’un permet à la réponse immunitaire de se déployer en inhibant un métabolite de l’hôte qui supprime l’activité immunitaire, et l’autre stimule l’activation d’une voie chimique de manière à amorcer les cellules immunitaires. pour lutter contre les agents pathogènes.
« Je pense que c’est une découverte importante dans le sens où nous montrons que dans l’ensemble, oui, ces vaccins sont protecteurs, mais qu’au niveau moléculaire, les mécanismes peuvent être totalement distincts », a déclaré Abhay Satoskar, professeur de pathologie à l’Ohio State. Collège universitaire de médecine et co-responsable de l’équipe de recherche.
« Ce n’est pas seulement important sur le plan conceptuel, mais si vous pouvez découvrir comment ces éléments modulent la réponse immunitaire dans la bonne direction et identifier les voies, alors peut-être que ces voies pourraient être utilisées pour développer de nouvelles interventions », a déclaré Satoskar, auteur principal. de deux nouveaux articles décrivant les résultats.
Le vaccin primaire a été fabriqué en modifiant le génome de Leishmanie majeurequi provoque la leishmaniose cutanée dans les régions tropicales et subtropicales de l’hémisphère oriental, et un vaccin de secours a été fabriqué en utilisant Leishmanie mexicaineune espèce plus virulente trouvée en Amérique du Sud, centrale et du Nord.
Les résultats de l’étude sur les effets métaboliques du L. majeur et L. mexicaine les vaccins ont été publiés le 29 août 2023 dans la revue iScience.
La leishmaniose est répandue dans 90 pays et touche environ 12 millions de personnes dans le monde à tout moment, mais aucun vaccin humain homologué n’existe encore et le seul traitement médicamenteux des lésions cutanées nécessite des semaines d’injections quotidiennes avec des effets secondaires désagréables. La leishmaniose viscérale, plus mortelle, affecte les organes et est mortelle si elle n’est pas traitée.
En développant ces vaccins vivants atténués, Satoskar et ses collègues ont appliqué une nouvelle technologie à la pratique centenaire de leishmanisation au Moyen-Orient – introduisant le parasite vivant dans la peau pour créer une petite infection qui, une fois guérie, conduit à une immunité à vie contre d’autres maladies. .
Les chercheurs ont précédemment rapporté avoir utilisé CRISPR pour supprimer la centrine, le gène d’une protéine qui soutient la structure physique du parasite, des génomes des deux L. majeur et L. mexicaine. Les expériences ont montré que les souris vaccinées restaient exemptes de lésions cutanées et que le nombre de parasites au site d’infection était maîtrisé.
En approfondissant les effets des vaccins dans ces nouvelles études, les chercheurs ont inoculé à des oreilles de souris un parasite normal, un vaccin antiparasitaire muté ou un placebo, imitant la piqûre d’un phlébotome. Chez les humains et les animaux, la leishmanie se transmet par la piqûre d’une personne infectée. les mouches de sable.
L’équipe a utilisé la spectrométrie de masse au site d’inoculation pour identifier les métabolites les plus importants – les acides aminés, les vitamines et autres petites molécules produites à la suite du métabolisme, les nombreuses réactions chimiques qui maintiennent le fonctionnement du corps.
Les résultats ont montré le L. majeur Le vaccin a favorisé une réponse métabolique pro-inflammatoire chez la souris en utilisant l’acide aminé tryptophane pour bloquer les signaux d’une molécule qui aide à supprimer l’immunité. Le L. mexicaine Le vaccin, en revanche, a enrichi une série de réactions métaboliques qui ont activé le travail pro-inflammatoire nécessaire des cellules immunitaires de première ligne.
« Nous avons adopté une approche impartiale pour analyser les métabolites détectables au site d’inoculation. Il existe un intérêt croissant pour la compréhension du rôle que joue le métabolisme des cellules immunitaires dans la modulation de la fonction immunitaire », a déclaré Satoskar, également professeur de microbiologie à l’Ohio State. « Nous avons également appris qu’en supprimant le gène centrin, nous avons éliminé la capacité des parasites à manipuler les voies métaboliques d’une manière qui nuirait au développement d’une immunité protectrice et, en fait, nous avons favorisé l’immunité induite par le vaccin. C’est important à savoir pour un vaccin vivant atténué – il existe un cas unique pour chaque espèce de parasite.
Bien que ces informations ne soient pas requises pour l’approbation réglementaire de ces vaccins, les données pourraient s’avérer utiles pour compléter la vaccination.
« Il n’existe que quatre médicaments contre la leishmaniose », a déclaré Satoskar. « Nous devons connaître le mécanisme des vaccins afin que ces connaissances puissent être utilisées pour développer de nouveaux vaccins ou de nouveaux médicaments ciblant ces voies. Ce que vous apprenez de l’immunomodulation peut être utilisé pour développer d’autres agents thérapeutiques. »
Cette recherche a été financée par le Fonds mondial pour les technologies innovantes en santé et le Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la Food and Drug Administration (FDA). La FDA est copropriétaire de deux brevets américains associés à l’espèce mutée de Leishmania.
Les co-auteurs des deux articles incluent Sreenivas Gannavaram et Hira Nakhasi, qui ont codirigé le L. majeur étude, et Nazli Azodi et Hannah Markle, toutes de la FDA ; Greta Volpedo de l’État de l’Ohio ; Timur Oljuskin du laboratoire des maladies parasitaires animales de l’USDA ; Shinjiro Hamano de l’Université de Nagasaki ; et Greg Matlashewski de l’Université McGill. Thalia Pacheco-Fernandez de l’État de l’Ohio est co-auteur du L. mexicaine article et Parna Bhattacharya de la FDA ont co-écrit le L. majeur papier.
