Une analyse détaillée de l’essai SELECT a examiné dans quelle mesure la réduction des événements cardiaques majeurs pouvait être attribuée aux changements de poids, à l’inflammation, à la glycémie et à d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.
Étude : Semaglutide et réduction du risque cardiovasculaire : une analyse de médiation de l’essai SELECT. Crédit d’image : Édugrafo /Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans le Journal européen du cœurdes chercheurs ont étudié quels facteurs de risque cardiovasculaire mesurés pourraient aider à expliquer les effets cardioprotecteurs du sémaglutide.
L’étude comprenait une analyse de médiation prédéfinie de l’essai historique SELECT, qui a évalué 17 604 adultes souffrant de surpoids ou d’obésité et présentant une maladie cardiovasculaire établie (MCV) sans diabète. Son objectif principal était d’estimer dans quelle mesure les bénéfices du médicament pouvaient s’expliquer par l’amélioration des facteurs de risque traditionnels.
L’essai primaire SELECT avait précédemment montré que le sémaglutide hebdomadaire (dose cible de 2,4 milligrammes (mg)) a réduit significativement les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MASSE) de 20 % par rapport au placebo.
Dans le modèle multivarié, les facteurs de risque conventionnels tels que le poids corporel, la tension artérielle, le cholestérol et la glycémie ont produit une estimation ponctuelle de médiation conjointe de 31,4 %. Sur la base de cette estimation, environ 68,6 % de l’effet du traitement n’était pas pris en compte par les mesures incluses, bien que l’incertitude statistique soit trop grande pour considérer cette proportion comme précise.
L’étude n’a pas établi quels mécanismes supplémentaires expliquaient l’effet restant, mais les résultats suggèrent que d’autres voies non identifiées pourraient contribuer à la protection cardiovasculaire du sémaglutide. Les possibilités proposées incluent des effets vasculaires et anti-inflammatoires, que les auteurs qualifient de spéculatifs.
Sommaire
Arrière-plan
Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent une cause majeure de mortalité mondiale.
L’obésité, communément définie chez l’adulte comme un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2est associé à un risque cardiovasculaire accru, notamment aux maladies athéroscléreuses et aux accidents vasculaires cérébraux. L’excès de poids corporel est un contributeur modifiable important au risque cardiovasculaire.
Le développement et l’introduction d’agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (AR GLP-1) ont élargi les options pharmacologiques pour la gestion du poids, ces médicaments produisant une perte de poids substantielle lors des essais cliniques.
Les AR GLP-1 ont déjà démontré une efficacité clinique substantielle en aidant les personnes en surpoids ou obèses à atteindre une réduction de poids durable pendant le traitement, tandis que les essais sur les résultats cardiovasculaires ont également rapporté des bénéfices au-delà de la seule perte de poids.
Par exemple, l’essai principal SELECT a démontré que l’administration sous-cutanée de sémaglutide une fois par semaine (un PR GLP-1 approuvé) réduisait l’incidence du MACE (défini comme « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel (MI), ou accident vasculaire cérébral non mortel ») de 8,0 % (placebo) à 6,5 % avec le sémaglutide.
Les résultats de l’essai SELECT initial n’ont pas établi dans quelle mesure ce bénéfice cardiovasculaire pouvait être expliqué par la perte de poids ou des modifications d’autres facteurs de risque mesurés, ni si d’autres voies y contribuaient.
À propos de l’étude
La présente étude visait à combler ce manque de connaissances et à éclairer les futures interventions cardiovasculaires en appliquant une modélisation de médiation contrefactuelle, une méthode statistique qui estime dans quelle mesure l’effet d’un traitement s’explique par des changements dans des facteurs mesurés spécifiques, à l’ensemble de données de la cohorte SELECT.
La cohorte de l’échantillon de l’étude comprenait 17 604 participants âgés de 45 ans ou plus avec un IMC ≥ 27 kg/m.2 et maladies cardiovasculaires préexistantes cliniquement validées. Les participants diabétiques ont été exclus des analyses et les participants inclus ont été suivis pendant une durée moyenne de 39,8 mois.
L’analyse de l’étude a évalué 12 médiateurs candidats, avec des mesures répétées utilisées pendant au moins 24 mois et une médiation estimée à 36 mois. Les mesures comprenaient le poids corporel, le tour de taille et la protéine C-réactive haute sensibilité (hsCRP), l’hémoglobine glyquée (HbA1c), pression artérielle (SBP/PAD), fractions lipidiques (HDL, LDLtriglycérides), débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR).
Les analyses statistiques de l’étude consistaient principalement en analyses de médiation, quantifiées à l’aide de la méthode contrefactuelle de régression répétée de Vansteelandt pour évaluer la médiation individuelle et multivariée, ainsi que des modèles de risques proportionnels de Cox dépendants du temps.
Résultats de l’étude
L’attribution au sémaglutide (dose cible hebdomadaire de 2,4 milligrammes (mg)) a été associée à des améliorations significatives dans les 12 mesures candidates.
Les modèles contrefactuels individuels ont produit la médiation estimée la plus importante pour le changement du tour de taille (64,0 %), suivi de l’hsCRP (42,1 %), de l’HbA1c (29,0 %) et du poids corporel (19,5 %). Toutefois, une incertitude statistique importante a limité la confiance dans l’ampleur de ces effets.
Les triglycérides (18,6 %), l’UACR (14,6 %), la PAS (14,3 %) et le cholestérol LDL (10,9 %) ont également produit des estimations ponctuelles de médiation. Dans le modèle contrefactuel multivarié, les mesures sélectionnées ont produit une estimation de médiation conjointe de 31,4 %. Cela laissait environ 68,6 % de l’effet du traitement non pris en compte dans l’estimation ponctuelle, bien que l’incertitude entourant l’analyse ait empêché une division précise entre les bénéfices expliqués et inexpliqués.
Enfin, les analyses de sensibilité ont soulevé la possibilité que les estimations concernant le poids corporel et le tour de taille soient affectées par une perte de poids involontaire liée à une maladie comorbide ou à une fragilité, en particulier chez les participants au placebo. Les auteurs ont également noté que plusieurs estimations de médiation étaient imprécises.
Conclusions
La présente étude fournit la première analyse de médiation d’un essai sur les résultats cardiovasculaires agonistes des récepteurs GLP-1 chez des personnes atteintes de maladies cardiovasculaires établies mais sans diabète au départ. L’analyse n’a pas pu établir avec certitude que les modifications du poids corporel, du tour de taille ou des autres facteurs de risque cardiovasculaire mesurés expliquaient pleinement la réduction du MACE causée par le sémaglutide.
Ces résultats laissent ouverte la possibilité que des voies biologiques supplémentaires non mesurées contribuent à la protection cardiovasculaire du sémaglutide. Les mécanismes potentiels discutés par les auteurs incluent les effets sur l’inflammation, la biologie de la plaque athéroscléreuse, la stéatohépatite, la graisse épicardique et les protéines circulantes, mais ces explications restent spéculatives.
L’étude était limitée par l’incertitude dans les estimations de médiation, les hypothèses concernant une confusion non mesurée dans les analyses de médiation, les données manquantes sur les médiateurs et la fréquence des mesures. Les résultats soutiennent des recherches plus approfondies sur les voies biologiques au-delà des facteurs de risque mesurés afin de clarifier comment le sémaglutide réduit les événements cardiovasculaires.
