Le COVID-19 entraîne souvent des symptômes neurologiques, tels qu’une perte du goût ou de l’odorat, ou des troubles cognitifs (dont des pertes de mémoire et des difficultés de concentration), aussi bien pendant la phase aiguë de la maladie qu’à long terme avec le syndrome « long COVID ». Mais la manière dont l’infection atteint le cerveau était auparavant inconnue. Des scientifiques des laboratoires de l’Institut Pasteur et du CNRS ont utilisé des approches de microscopie électronique de pointe pour démontrer que le SRAS-CoV-2 détourne les nanotubes, de minuscules ponts qui relient les cellules infectées aux neurones. Le virus est donc capable de pénétrer dans les neurones malgré le fait qu’ils soient dépourvus du récepteur ACE2 auquel le virus se lie habituellement lors de l’infection des cellules. L’étude a été publiée dans Avancées scientifiques le 20 juillet.
Comment le SRAS-CoV-2 pénètre-t-il dans les cellules cérébrales ? Une étude publiée récemment dans Avancées scientifiques montre que le virus utilise des nanotubes qui se forment entre les cellules infectées et les neurones pour accéder aux neurones. Ces structures dynamiques transitoires sont le résultat de la fusion membranaire dans des cellules distantes. Ils permettent l’échange de matériel cellulaire sans avoir besoin de récepteurs membranaires, le moyen normal d’entrer et de sortir du cytoplasme. L’unité Trafic membranaire et pathogenèse, dirigée par Chiara Zurzolo à l’Institut Pasteur, a déjà découvert que les nanotubes jouent un rôle dans les maladies dégénératives comme Alzheimer et Parkinson en facilitant le transport des protéines responsables de ces maladies.
Infecter les neurones en l’absence de récepteur
Bien que le récepteur cellulaire humain ACE2 serve de porte d’entrée au SRAS-CoV-2 pour pénétrer dans les cellules pulmonaires – la cible principale du virus – et les cellules de l’épithélium olfactif, il n’est pas exprimé par les neurones. Mais du matériel génétique viral a été trouvé dans le cerveau de certains patients, ce qui explique les symptômes neurologiques qui caractérisent le COVID aigu ou long. La muqueuse olfactive a déjà été suggérée comme voie d’accès au système nerveux central, mais cela n’explique pas comment le virus est capable de pénétrer dans les cellules neuronales elles-mêmes.
Selon cette nouvelle étude, le SRAS-CoV-2 serait également capable d’induire la formation de nanotubes entre les cellules et les neurones infectés, ainsi qu’entre les neurones, ce qui expliquerait comment le cerveau est infecté à partir de l’épithélium. L’équipe de recherche a révélé de multiples particules virales situées à la fois à l’intérieur et à la surface des nanotubes. Le virus se propageant plus rapidement et directement depuis l’intérieur des nanotubes qu’en sortant d’une cellule pour passer à la suivante via un récepteur, ce mode de transmission contribue donc au pouvoir infectieux du SARS-CoV-2 et à sa propagation aux cellules neuronales.
Mais le virus se déplace également sur la surface externe des nanotubes, où il peut être guidé plus rapidement vers des cellules qui expriment des récepteurs compatibles. « Les nanotubes peuvent être vus comme des tunnels surmontés d’une route », suggère Chiara Zurzolo, responsable de l’unité Trafic membranaire et pathogenèse de l’Institut Pasteur, « qui permettent l’infection de cellules non permissives comme les neurones mais facilitent également la propagation de l’infection entre cellules permissives. «
Des méthodes d’imagerie de pointe avec le microscope Titan Krios
Cette publication combine des recherches sur in vitro cultures, montrant que les cellules neuronales saines sont infectées si elles entrent en contact avec des cellules infectées, à l’aide d’outils de microscopie de pointe. Le microscope Titan Krios de la Plateforme NanoImaging de l’Institut Pasteur offre une résolution sans précédent d’échantillons biologiques et de nanomolécules plus proche des conditions biologiques réelles.
Avec cet instrument, de nouvelles approches d’imagerie ont été développées pour évaluer la structure du SRAS-CoV-2 et l’architecture des nanotubes. »
Anna Pepe, Unité Trafic membranaire et pathogenèse de l’Institut Pasteur, première auteure de l’étude
En collaboration avec la plate-forme de bioimagerie ultrastructurale de l’Institut Pasteur, les équipes de recherche ont utilisé des méthodes d’investigation précises pour détecter des structures dans les nanotubes qui ont ensuite été identifiées comme des « usines à virus ». Les nanotubes entre les neurones représentent un environnement propice au développement du SRAS-CoV-2, puisqu’il est invisible pour le système immunitaire. Chiara Zurzolo estime que « cela peut représenter un mécanisme d’évasion immunitaire et de persistance virale qui pourrait être favorable au virus ».
Cette étude est un exemple de la façon dont la recherche fondamentale interdisciplinaire, impliquant des biologistes cellulaires, des virologues et des techniques d’imagerie de pointe, peut mener à de nouvelles découvertes. Il ouvre la voie à de nouvelles recherches sur le rôle de la communication de cellule à cellule dans la propagation du SRAS-CoV-2. Il encourage également l’exploration d’approches thérapeutiques alternatives pour entraver la propagation du SRAS-CoV-2, parallèlement aux projets en cours qui se concentrent principalement sur le blocage de l’entrée via le récepteur ACE2.
