Une équipe internationale de chercheurs a montré qu’un domaine d’une protéine du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) (Nsp3) interagit avec des structures inhabituelles d’acide désoxyribonucléique (ADN) et d’acide ribonucléique (ARN) appelées G-quadruplexes ou G4.
L’étude, publiée dans la revue Recherche sur les acides nucléiques, ont démontré que les ligands G4, le produit chimique qui se lie aux G4, empêchent cette interaction. Les résultats pourraient ouvrir la voie au développement d’inhibiteurs de ces interactions en tant que composés antiviraux potentiels.
SRAS-CoV-2
Le SRAS-CoV-2, le virus à l’origine de la pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19), continue de se propager à travers le monde, infectant plus de 194 millions de personnes. La pandémie a fait plus de 4,16 millions de morts.
Le génome du SRAS-CoV-2 contient 14 cadres de lecture ouverts, ORF1a et ORF1b occupant les deux tiers du génome et codant 16 protéines non structurelles (Nsp1-16). Parmi celles-ci, les protéines Nsp3 jouent un rôle central dans la formation et l’activité du complexe de réplication virale.
La protéine s’est avérée contenir un domaine non conservé connu sous le nom de SRAS-Unique Domain (SUD), qui n’est pas présent dans les coronavirus moins pathogènes qui infectent les humains, ou incomplet dans le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV-2) Nsp3 protéine.
La réplication du SRAS-CoV-2 repose sur une série d’interactions entre les protéines virales et divers partenaires cellulaires comme les acides nucléiques. Par conséquent, l’étude de ces interactions est essentielle pour mettre en évidence le processus de réplication virale.
L’étude
Dans la présente étude, les chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Ecole Polytechnique, de l’Institut Curie, de l’Inserm, du CNRS et des universités de Paris, Paris-Saclay, Bordeaux et Toulouse ont décidé de rechercher si un domaine SUD est également présent dans le SRAS. -CoV-2 Nsp3. Si ce domaine était présent, l’équipe visait à analyser sa capacité à se lier aux G4 et à voir si ces interactions peuvent être modulées par les G4-ligands.
L’étude a montré que la protéine SARS-CoV-2 Nsp3 contient un domaine SUD qui interagit avec des G4 d’ADN et d’ARN spécifiques mais pas avec les G4 putatifs prédits dans le génome du SARS-CoV-2. L’équipe a également découvert que ces interactions peuvent être perturbées par des mutations empêchant les oligonucléotides de se replier dans des structures G4 et par des ligands G4.
Applications thérapeutiques potentielles
Les interactions hôte-virus représentent des cibles prometteuses pour les stratégies antivirales. L’étude s’est concentrée sur l’interaction entre la protéine Nsp3 du domaine SUD du SARS-CoV-2 et les quadruplexes G d’ADN ou d’ARN. Les interactions reflètent un potentiel thérapeutique élevé.
En outre, les résultats de l’étude ouvrent la voie à d’autres études sur le rôle des interactions SUD/G4 lors de la réplication du SARS-CoV-2. Il est prometteur dans le développement de traitements préventifs pouvant entraver la reproduction du SRAS-CoV-2.
Des expériences sont en cours pour déterminer les partenaires préférentiels du domaine SARS-CoV-2 SUD, plus probablement des ARN messagers (ARNm) codant pour des protéines impliquées dans la réponse immunitaire, la réponse au stress ou l’inflammation.
« Nos résultats, montrant la capacité de certains ligands G4 à inhiber l’interaction SARS-CoV-2 SUD/G4 ouvrent la voie à un criblage global de molécules capables d’inhiber cette interaction et de tester leurs propriétés antivirales », a conclu l’équipe dans l’étude.
Parallèlement à l’étude, les chercheurs ont également développé des ligands G4. Ils ont démontré que ces ligands, qui entravent les interactions entre la protéine SARS-CoV-2 et la structure G4, suscitent une activité antivirale. Par conséquent, ces structures pourraient être utilisées en thérapeutique pour lutter contre la pandémie actuelle.
Au 26 juillet 2021, le virus avait touché 192 pays et territoires. Parmi ceux-ci, les États-Unis signalent le plus grand nombre de cas, dépassant les 34,5 millions de cas, suivis de l’Inde et du Brésil, avec respectivement plus de 31,41 millions et 19,7 millions de cas.
Bien que plus de 3,87 milliards de doses de vaccin aient été administrées, de nombreux pays signalent toujours une augmentation des cas provoqués par les variantes émergentes du SRAS-CoV-2. Par conséquent, en dehors des vaccins, il est crucial de développer des thérapies pour prévenir et traiter le COVID-19.
