Une équipe de scientifiques suédois et indiens a récemment caractérisé les altérations métaboliques des cellules hôtes associées à l’infection par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Leurs résultats révèlent que le SRAS-CoV-2 module le métabolisme central du carbone de la cellule hôte pour faciliter la réplication et la propagation de l’infection. De plus, ils observent que la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dépend principalement des taux sanguins de glucose, de mannose et de glutamate. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Fond
Depuis son émergence fin décembre 2019 à Wuhan, en Chine, le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable de la maladie COVID-19, a infecté 114 millions de personnes et fait 2,52 millions de morts dans le monde.
Bien que 80% des patients atteints de COVID-19 restent asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, le risque de développer une maladie grave est plus élevé chez les personnes souffrant de comorbidités métaboliques, telles que le diabète et l’obésité. De plus, il existe des preuves montrant que la gravité du COVID-19 est associée à un certain nombre d’altérations métaboliques, y compris une augmentation de la synthèse des acides aminés et des acides gras et une altération du métabolisme des lipides et de l’énergie.
En ce qui concerne le cycle de vie viral, il est connu que le glucose et la glutamine en tant que sources de carbone extracellulaire sont généralement nécessaires pour la réplication virale et qu’un virus est capable de moduler un certain nombre de voies métaboliques de la cellule hôte, y compris le métabolisme central du carbone, de faciliter sa vie. cycle.
En ce qui concerne l’infection par le SRAS-CoV-2, des études ont montré que le ciblage de la glycolyse et des voies de signalisation PI3K / AKT par des inhibiteurs de petites molécules peut conduire à une réduction significative de la charge virale dans les cellules infectées.
Dans la présente étude, les scientifiques ont exploré l’implication des principales voies métaboliques des cellules hôtes dans la réplication du SRAS-CoV-2. Ils ont également cherché à savoir si les modifications des profils métaboliques des cellules hôtes étaient associées à la gravité du COVID-19.
Étudier le design
Les scientifiques ont analysé 92 médiateurs inflammatoires dans le plasma en utilisant une approche protéomique ciblée. De plus, ils ont effectué un profilage métabolique plasmatique en utilisant une métabolomique non ciblée, suivi d’un phénotypage immunitaire des lymphocytes et des monocytes vers les transporteurs de métabolites.
Dans un ensemble séparé de in vitro expérimentations, ils ont mené une protéomique quantitative non ciblée en utilisant des cellules pulmonaires, hépatiques, rénales et du côlon infectées par le SRAS-CoV-2 pour comprendre le remodelage métabolique médié par le virus.
Observations importantes
Les analyses protéomiques et métabolomiques ont été menées à l’aide d’échantillons de plasma prélevés sur des patients hospitalisés atteints de COVID-19 présentant une forme légère ou sévère de la maladie. Les données protéomiques ciblées ont révélé des cytokines et des chimiokines significativement élevées chez les patients COVID-19 légers et sévères. Fait intéressant, les scientifiques ont observé un niveau réduit d’interleukine 12 (IL-12) chez les patients atteints de COVID-19 sévère par rapport à celui des patients légèrement affectés.
Un total de 444 métabolites significativement modifiés ont été identifiés chez des patients atteints de COVID-19 en utilisant une métabolomique plasmatique non ciblée. La majorité de ces métabolites étaient des lipides et des acides aminés. Avec une analyse plus approfondie, les scientifiques ont remarqué que les voies du métabolisme des acides aminés étaient principalement affectées par l’infection par le SRAS-CoV-2. Fait intéressant, ils ont observé que les niveaux de glycolyse et de métabolites associés au cycle TCA variaient considérablement entre les patients atteints de COVID-19 avec diverses sévérités de la maladie.
En comparant les patients COVID-19 légers et sévères, les scientifiques ont observé que diverses voies liées aux acides aminés, les voies de signalisation de l’insuline et la production et la signalisation d’IL-12 médiées par les macrophages étaient affectées au maximum chez les patients graves. Ils ont identifié les taux plasmatiques de glucose, de mannose et de glutamate comme les principaux déterminants de la gravité de la maladie avec une analyse plus approfondie. Bien qu’ils aient observé un taux plasmatique élevé de lectine liant le mannose chez les patients atteints de COVID-19, il n’y avait pas d’association entre les taux de mannose et de lectine liant le mannose.
Représentation schématique des étapes clés de la glycolyse, du métabolisme du mannose et du glutamate et du cycle du TCA.
Étant donné que les transporteurs de métabolites peuvent réguler les fonctions des cellules immunitaires, telles que les lymphocytes et les monocytes, en contrôlant l’apport en nutriments, les scientifiques ont effectué un phénotypage immunitaire des transporteurs du glucose, du mannose et du glutamate. Ils ont observé des taux de lymphocytes significativement réduits, des taux de monocytes intermédiaires légèrement élevés et une diminution notable des taux de monocytes non classiques chez les patients COVID-19. Ces observations indiquent une implication significative des monocytes dans des réponses immunitaires modifiées au cours de l’infection par le SRAS-CoV-2. Fait intéressant, ils ont observé des expressions significativement élevées des transporteurs de métabolites dans toutes les sous-populations de monocytes étudiées.
Le in vitro Les expérimentations menées pour évaluer les altérations métaboliques aiguës des cellules hôtes en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2 ont révélé que les protéines associées à la glycolyse / gluconéogenèse et au métabolisme du fructose et du mannose étaient significativement élevées dans les cellules pulmonaires tandis que les protéines du cycle mitochondrial TCA étaient significativement réduites. Cela indique que l’infection par le SRAS-CoV-2 pourrait provoquer un dysfonctionnement mitochondrial.
Outre le glucose et le glutamate, ils ont observé des taux élevés de pyruvate, de lactate et d’α-cétoglutarate, indiquant une implication significative des voies de glycolyse et de glutaminolyse dans l’infection par le SRAS-CoV-2. Compte tenu de ces résultats, ils ont bloqué ces voies et observé une réduction significative de la réplication virale. En faisant varier la quantité de glucose et de mannose dans les milieux de culture contenant des cellules infectées par le SRAS-CoV-2, ils ont observé que la réplication virale est affectée par une augmentation des taux de glucose.
Importance de l’étude
L’étude indique que pour faciliter la réplication, le SRAS-CoV-2 module le métabolisme central du carbone de la cellule hôte, convertissant les glucides en précurseurs du métabolisme. De plus, l’étude identifie les métabolites des voies de métabolisme des glucides et des acides aminés comme des biomarqueurs potentiels pour prédire la gravité du COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
