Le virus de l’immunodéficience humaine 1, plus communément appelé VIH-1, est connu pour sa capacité étonnante à échapper au système immunitaire. Les scientifiques de Scripps Research et leurs collaborateurs ont maintenant découvert comment notre système immunitaire inné – la première ligne de défense rapide du corps contre les envahisseurs étrangers – détecte le VIH-1, même lorsque le virus est présent en très petites quantités.
Les conclusions, publiées le 8 juillet 2022, dans Cellule moléculaire, révèlent la stratégie moléculaire en deux étapes qui déclenche la réponse immunitaire innée en action lorsqu’elle est exposée au VIH-1. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le développement de médicaments pour les traitements et les vaccins contre le VIH, ainsi que façonner notre compréhension de la façon dont la réponse immunitaire innée est impliquée dans d’autres domaines, y compris les troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer.
« Cette recherche délimite comment le système immunitaire peut reconnaître un virus très cryptique, puis activer la cascade en aval qui conduit à l’activation immunologique », explique Sumit Chanda, PhD, professeur au Département d’immunologie et de microbiologie. « Du point de vue du potentiel thérapeutique, ces découvertes ouvrent de nouvelles voies pour des vaccins et des adjuvants qui imitent la réponse immunitaire et offrent des solutions supplémentaires pour prévenir l’infection par le VIH. »
Le système immunitaire inné est activé avant le système immunitaire adaptatif, qui est la deuxième ligne de défense de l’organisme et implique des fonctions plus spécialisées, telles que la génération d’anticorps. L’une des principales responsabilités du système immunitaire inné est de reconnaître entre le « soi » (nos propres protéines et matériel génétique) et les éléments étrangers (tels que les virus ou autres agents pathogènes). La GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) est une protéine de signalisation clé du système immunitaire inné qui détecte l’ADN flottant dans une cellule. Si cGAS détecte une présence étrangère, il active une voie moléculaire pour combattre l’envahisseur.
Cependant, comme le VIH-1 est un virus à ARN, il produit très peu d’ADN – si peu, en fait, que les scientifiques n’ont pas compris comment le cGAS et le système immunitaire inné sont capables de le détecter et de le distinguer de notre propre ADN.
Les scientifiques de Scripps Research ont découvert que le système immunitaire inné nécessite un contrôle de sécurité en deux étapes pour s’activer contre le VIH-1. La première étape implique une protéine essentielle – la protéine de liaison à la polyglutamine 1 (PQBP1) – reconnaissant l’enveloppe externe du VIH-1 dès qu’elle pénètre dans la cellule et avant qu’elle ne puisse se répliquer. PQBP1 enrobe et décore ensuite le virus, agissant comme un signal d’alerte pour invoquer le cGAS. Une fois que la coque virale commence à se désassembler, le cGAS active des voies immunitaires supplémentaires contre le virus.
Les chercheurs ont d’abord été surpris de constater que deux étapes sont nécessaires pour l’activation immunitaire innée contre le VIH-1, car la plupart des autres virus codant pour l’ADN n’activent le cGAS qu’en une seule étape. Il s’agit d’un concept similaire aux technologies qui utilisent l’authentification à deux facteurs, telles que l’obligation pour les utilisateurs d’entrer un mot de passe, puis de répondre à un e-mail de confirmation.
Ce mécanisme en deux parties ouvre également la porte à des approches de vaccination qui peuvent exploiter la cascade immunitaire qui est initiée avant que le virus ne puisse commencer à se répliquer dans la cellule hôte, après que PQBP1 a décoré la molécule.
« Alors que le système immunitaire adaptatif a été au centre de la recherche sur le VIH et du développement de vaccins, nos découvertes montrent clairement le rôle critique que joue la réponse immunitaire innée dans la détection du virus », déclare Sunnie Yoh, PhD, premier auteur de l’étude et cadre supérieur. scientifique dans le laboratoire de Chanda. « En modulant la fenêtre étroite de ce processus en deux étapes – après que PQBP1 a décoré la capside virale et avant que le virus ne soit capable de s’insérer dans le génome de l’hôte et de se répliquer – il est possible de développer de nouvelles stratégies vaccinales avec adjuvant contre le VIH- 1. »
En mettant en lumière le fonctionnement du système immunitaire inné, ces découvertes éclairent également la façon dont notre corps réagit à d’autres maladies inflammatoires auto-immunes ou neurodégénératives. Par exemple, il a été démontré que PQBP1 interagit avec tau – la protéine qui devient dérégulée dans la maladie d’Alzheimer – et active la même voie inflammatoire cGAS. Les chercheurs continueront d’étudier comment le système immunitaire inné est impliqué dans l’apparition et la progression de la maladie, ainsi que la manière dont il fait la distinction entre les cellules du soi et les cellules étrangères.
