Le rhabdomyosarcome (RMS) représente jusqu'à 10 % des cancers infantiles et près de la moitié des sarcomes pédiatriques des tissus mous. Bien que les thérapies multimodales aient amélioré les résultats pour les patients à risque faible et intermédiaire, les cas à haut risque ou métastatiques souffrent toujours de faibles taux de survie inférieurs à 30 %. Les traitements existants sont souvent toxiques et limités par la résistance aux médicaments. Thiostrepton (TST), isolé pour la première fois dans les années 1950 à partir de Streptomyces azuréusest récemment apparu comme un agent anticancéreux prometteur en raison de sa capacité unique à inhiber les facteurs de transcription et les voies de signalisation liés à la tumeur. Sur la base de ces défis, il est nécessaire d'explorer les mécanismes thérapeutiques du thiostrepton dans le rhabdomyosarcome par le biais d'une recherche expérimentale approfondie.
Une équipe de recherche de l'hôpital pour enfants de l'université médicale de Chongqing, en Chine, a rapporté (DOI : 10.1002/pdi3.70014) le 29 juin 2025, dans Découverte pédiatrique que le thiostrepton peut supprimer de manière significative la progression du rhabdomyosarcome en ciblant la voie de signalisation PI3K – AKT. En utilisant le criblage bioinformatique des ensembles de données GEO et la cartographie de la connectivité, ils ont identifié le thiostrepton comme l'un des meilleurs candidats pour inverser l'expression des gènes associés aux tumeurs. Des expériences en laboratoire ont confirmé sa capacité à freiner la croissance tumorale à la fois dans des cellules en culture et dans des modèles animaux, fournissant ainsi des preuves précliniques convaincantes en faveur de la réutilisation du thiostrepton comme médicament anti-rhabdomyosarcome.
L'étude a combiné l'analyse du transcriptome et la validation pharmacologique pour découvrir les mécanismes antitumoraux du thiostrepton. Les chercheurs ont analysé les données d'expression génique de 84 échantillons de tumeurs et 22 échantillons de muscles normaux, identifiant 269 gènes conservés exprimés différentiellement et sélectionnant le thiostrepton via la notation Connectivity Map. In vitro, le thiostrepton a inhibé la prolifération des cellules RMS de manière dépendante de la dose et du temps, avec des valeurs IC50 de 4,986 à 9,764 μmol/L. Il a également bloqué la migration et l’invasion, déclenché l’arrêt du cycle cellulaire G0/G1 et induit l’apoptose. Dans un modèle murin de xénogreffe, le traitement au thiostrepton (3,4 mg/mL pendant quatre semaines) a considérablement réduit le volume de la tumeur sans endommager les organes vitaux. Le séquençage de l'ARN a révélé que le thiostrepton régulait négativement plusieurs régulateurs oncogènes, notamment AKT, JAK et CDK, tout en supprimant la voie PI3K – AKT. L'ajout d'un activateur PI3K a partiellement inversé ces effets, confirmant le rôle central de la voie. Ces résultats positionnent le thiostrepton comme un inhibiteur multimécanique qui perturbe la survie, la signalisation et la prolifération des cellules cancéreuses.
Nos résultats démontrent que le thiostrepton exerce des effets antitumoraux à large spectre par le biais d'un double mécanisme altérant directement la synthèse des protéines ribosomales et supprimant l'axe de signalisation PI3K – AKT. Cette approche arrête non seulement la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses, mais minimise également la toxicité, ce qui est crucial pour le traitement pédiatrique. Compte tenu de son profil de sécurité bien caractérisé en tant qu'antibiotique vétérinaire, le thiostrepton pourrait être rapidement avancé grâce à des tests précliniques et adapté aux thérapies combinées dans le rhabdomyosarcome de l'enfant.
Professeur Xiao-Mao Tian, auteur correspondant
La découverte de l'efficacité du thiostrepton ouvre de nouvelles voies pour la réutilisation de médicaments en oncologie pédiatrique. En ciblant le réseau de signalisation PI3K-AKT, une voie généralement associée à la résistance tumorale, le thiostrepton offre une stratégie potentielle pour améliorer l'efficacité des traitements existants tout en réduisant les effets secondaires. Les recherches futures se concentreront sur l’évaluation de combinaisons synergiques avec mTOR ou des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour surmonter la résistance thérapeutique. S'ils sont validés par des études cliniques, les schémas thérapeutiques à base de thiostrepton pourraient devenir une alternative abordable et sûre pour gérer les formes agressives de rhabdomyosarcome, améliorant ainsi les perspectives de survie des jeunes patients du monde entier.
