Une équipe internationale dirigée par un scientifique de l'École de médecine de l'Université de Pittsburgh a créé une ressource unique en son genre pour identifier les personnes présentant un risque génétique de «mauvais» cholestérol élevé, un contributeur majeur aux maladies cardiaques.
Publié aujourd'hui dans Science, cette ressource peut aider les cliniciens à prédire le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral chez les patients, ce qui leur laisse du temps pour la prévention et le traitement précoce.
Les maladies cardiaques restent la principale cause de décès aux États-Unis, faisant près de 700 000 morts chaque année. Bien que l’alimentation et l’exercice physique jouent un rôle, le risque de maladie cardiaque est largement dicté par une prédisposition génétique à l’accumulation de plaque cireuse à l’intérieur des artères qui irriguent le cœur. Cette prédisposition résulte de variations mineures du gène qui code pour le récepteur d'une molécule collante appelée LDL, ou lipoprotéine de basse densité, communément appelée mauvais cholestérol.
Même avec des taux de LDL normaux, une personne peut présenter un risque élevé de crise cardiaque en raison de variantes pathogènes du récepteur LDL. En identifiant les variantes dommageables des récepteurs LDL, les cliniciens peuvent lancer un traitement préventif dès le début et atténuer les risques.
Frederick Roth, Ph.D., auteur principal, professeur et chaire de biologie informatique et systémique à Pitt
Dans les vaisseaux sanguins sains, les LDL agissent comme une navette, transportant des morceaux de « bon » cholestérol, un composant essentiel des membranes cellulaires qui est également important pour la digestion des aliments et la production d'hormones et de vitamines, y compris la vitamine D. Cependant, des mutations génétiques qui diminuent la quantité ou l'efficacité du récepteur LDL peuvent conduire à des niveaux nocifs élevés de LDL.
Alors que les technologies modernes de séquençage génétique peuvent lire et décoder l'intégralité du code génétique d'une personne à partir d'un petit échantillon de tissu en quelques heures, l'interprétation d'une telle quantité de données est difficile, d'autant plus que l'impact fonctionnel de la plupart des variations du gène du récepteur LDL était auparavant inconnu.
Dans leur nouvel article, Roth et son équipe ont classé près de 17 000 modifications du gène du récepteur LDL ainsi que les changements correspondants dans la structure protéique du récepteur LDL. Le tableau résultant mesure chaque variante protéique en fonction de son mécanisme d'action et de son impact sur l'efficacité de la clairance des LDL, fournissant ainsi aux cliniciens des informations potentiellement exploitables sur le risque d'élévation des LDL chez leurs patients.
« De nouvelles variantes non classifiées sont observées tout le temps en clinique, et nous n'avons souvent pas les preuves dont nous avons besoin pour éclairer les soins aux patients », a déclaré le co-auteur de l'étude Dan Roden, MD, clinicien-chercheur au centre médical de l'université Vanderbilt. « Ces scores d'impact des variantes ont le potentiel d'augmenter d'un facteur dix le nombre de diagnostics d'hypercholestérolémie familiale chez les personnes présentant des variantes non classées. »
Cet effort spécifique au cholestérol fait partie d'une initiative plus large de la communauté de recherche co-fondée par Roth pour cartographier les effets fonctionnels des variantes génétiques dans les troubles héréditaires, appelée Atlas of Variant Effects Alliance, qui comprend désormais plus de 500 scientifiques de 50 pays, tous travaillant à la construction de cartes tout aussi complètes évaluant les variantes génétiques connues pour affecter le risque de nombreuses maladies à grande échelle.
De la même manière que l’identification de mutations dans le gène du cancer du sein BRCA1 a sauvé de nombreuses vies en prédisant le risque de cancer suffisamment tôt pour la prévention, les auteurs espèrent que cette ressource fournira un outil de diagnostic clinique puissant pour les maladies cardiaques.
L’étude a également identifié un sous-ensemble de variantes des récepteurs LDL pour lesquels la capacité à absorber les LDL était inhibée par des niveaux élevés de lipoprotéines de très basse densité (VLDL), un précurseur plus important des LDL. « L'influence des VLDL sur l'absorption des LDL est une découverte inattendue. Nous sommes ravis d'étudier cette question plus en profondeur et de comprendre les implications potentielles pour la santé humaine », a déclaré l'auteur principal Daniel Tabet, Ph.D., de l'Université de Toronto.
Des travaux expérimentaux clés ont été dirigés par la co-auteure Atina Coté, Ph.D., à l'Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum de Sinai Health à Toronto. Parmi les autres auteurs figuraient Calum MacRae, MD, Ph.D., clinicien-chercheur au Brigham and Women's Hospital qui a aidé à concevoir l'étude, et Megan Lancaster, MD Ph.D., de VUMC, qui a aidé à relier les données aux caractéristiques cardiaques d'une grande cohorte humaine.
Cette recherche a été menée dans le cadre du centre multisite CardioVar soutenu par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) des National Institutes of Health (NIH ; subvention HL164675) ; par l'Institut national de recherche sur le génome humain des NIH (NHGRI) par le biais du Centre d'excellence en science génomique (subvention HG010461) ; et par la One Brave Idea Initiative (financée conjointement par l'American Heart Association, Verily Life Sciences LLC et Astra-Zeneca, Inc.) ; Fondation canadienne pour l'innovation; Subvention de la Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada ; et le Programme des chaires d'excellence en recherche du Canada.
