Une nouvelle méthode de lutte contre la maladie d'Alzheimer a été découverte par Takaomi Saido et son équipe du Centre RIKEN pour les sciences du cerveau (CBS) au Japon. En utilisant des souris atteintes de la maladie, les chercheurs ont découvert qu'un traitement à base de dopamine pouvait soulager les symptômes physiques dans le cerveau ainsi qu'améliorer la mémoire. Publié dans la revue scientifique Signalisation scientifique Le 6 août, l'étude examine le rôle de la dopamine dans la promotion de la production de néprilysine, une enzyme capable de détruire les plaques nocives du cerveau qui sont la marque de fabrique de la maladie d'Alzheimer. Si des résultats similaires sont obtenus lors d'essais cliniques sur l'homme, cela pourrait conduire à une toute nouvelle façon de traiter la maladie.
La formation de plaques durcies autour des neurones est l'un des premiers signes de la maladie d'Alzheimer, qui débute souvent des décennies avant que des symptômes comportementaux tels que la perte de mémoire ne soient détectés. Ces plaques sont formées de morceaux de peptide bêta-amyloïde qui s'accumulent au fil du temps. Dans la nouvelle étude, l'équipe de Saido au RIKEN CBS se concentre sur l'enzyme néprilysine, car des expériences antérieures ont montré que la manipulation génétique qui produit un excès de néprilysine dans le cerveau – un processus appelé régulation positive – a entraîné une diminution du nombre de plaques bêta-amyloïdes et une amélioration de la mémoire chez les souris.
Si la manipulation génétique des souris pour produire de la néprilysine est utile à titre expérimental, pour traiter les personnes atteintes de cette maladie, nous devons trouver un moyen de le faire à l'aide de médicaments. Les comprimés ou l'injection de néprilysine ne sont pas envisageables, car elle ne peut pas pénétrer dans le cerveau par la circulation sanguine. La première étape de la nouvelle étude a donc consisté à examiner de nombreuses molécules pour déterminer lesquelles peuvent naturellement réguler à la hausse la néprilysine dans les bonnes parties du cerveau. Les recherches précédentes de l'équipe les ont amenés à restreindre la recherche aux hormones produites par l'hypothalamus, et ils ont découvert que l'application de dopamine à des cellules cérébrales cultivées dans une boîte de Pétri produisait des niveaux accrus de néprilysine et des niveaux réduits de bêta-amyloïde flottant librement.
Les expériences sérieuses ont alors commencé. À l'aide d'un système DREADD, ils ont inséré de minuscules récepteurs sur mesure dans les neurones producteurs de dopamine de l'aire tegmentale ventrale de la souris. En ajoutant un médicament sur mesure correspondant à la nourriture des souris, les chercheurs ont pu activer en continu ces neurones, et seulement ces neurones, dans le cerveau des souris. Comme dans l'étude, l'activation a entraîné une augmentation de la néprilysine et une diminution des niveaux de bêta-amyloïde flottant librement, mais uniquement dans la partie avant du cerveau de la souris. Mais le traitement pouvait-il éliminer les plaques ? Oui. Les chercheurs ont répété l'expérience en utilisant un modèle murin spécial de la maladie d'Alzheimer dans lequel les souris développent des plaques bêta-amyloïdes. Huit semaines de traitement chronique ont entraîné une diminution significative des plaques dans le cortex préfrontal de ces souris.
Le système DREADD est un système incroyable pour la manipulation précise de neurones spécifiques. Mais il n'est pas très utile dans les contextes cliniques humains. Les expériences finales ont testé les effets du traitement à la L-DOPA. La L-DOPA est une molécule précurseur de la dopamine souvent utilisée pour traiter la maladie de Parkinson car elle peut pénétrer dans le cerveau à partir du sang, où elle est ensuite convertie en dopamine. Le traitement des souris modèles avec de la L-DOPA a entraîné une augmentation de la néprilysine et une diminution des plaques bêta-amyloïdes dans les parties frontales et postérieures du cerveau. Les souris modèles traitées avec de la L-DOPA pendant 3 mois ont également obtenu de meilleurs résultats aux tests de mémoire que les souris modèles non traitées.
Des tests ont montré que les niveaux de néprilysine diminuaient naturellement avec l'âge chez les souris normales, en particulier dans la partie frontale du cerveau, ce qui en fait peut-être un bon biomarqueur pour les diagnostics précliniques ou à risque de la maladie d'Alzheimer. La manière dont la dopamine provoque l'augmentation des niveaux de néprilysine reste inconnue et constitue le prochain sujet de recherche du groupe de Saido.
Nous avons montré que le traitement à la L-DOPA peut aider à réduire les plaques bêta-amyloïdes nocives et à améliorer la fonction de mémoire dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. Mais le traitement à la L-DOPA est connu pour avoir de graves effets secondaires chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, notre prochaine étape consiste à étudier comment la dopamine régule la néprilysine dans le cerveau, ce qui devrait donner lieu à une nouvelle approche préventive qui peut être initiée au stade préclinique de la maladie d'Alzheimer.
Watamura Naoto, premier auteur de l'étude
