Une réponse immunitaire robuste observée dans un essai de vaccin contre le paludisme, démontrant une atténuation au stade hépatique et une immunité à plusieurs volets
Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleun groupe de chercheurs a évalué l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'une seule vaccination contre les virus génétiquement atténués. Pf∆mei2 parasites via piqûre de moustique (GA2-MB) contre l’infection paludique humaine contrôlée.
Sommaire
Arrière-plan
Le paludisme est responsable de plus de 600 000 décès par an, principalement chez les enfants de moins de cinq ans, ce qui en fait la cinquième cause de mortalité infantile dans le monde. Même si les vaccins sous-unitaires RTS, S et R21 ont considérablement réduit les maladies et les décès liés au paludisme, leur efficacité protectrice limitée et la nécessité de doses de rappel soulignent l’urgence de développer des vaccins plus puissants et plus durables, capables d’interrompre la transmission.
Stratégies de vaccination utilisant Plasmodium falciparum entier (Pf) les sporozoïtes, en particulier ceux porteurs de parasites génétiquement atténués arrêtant le stade hépatique avancé (Pf∆mei2, GA2), sont très prometteurs pour atteindre un niveau de protection élevé.
Des études ont démontré que les parasites GA2 offrent une efficacité supérieure à celle de leurs homologues à arrêt précoce. Des recherches plus approfondies sont essentielles pour valider l’innocuité et l’efficacité du GA2 dans des populations plus larges et plus diversifiées et pour affiner les protocoles de vaccination à dose unique en vue d’une application généralisée.
À propos de l'étude
Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo portant sur une infection palustre humaine contrôlée (CHMI) a été mené entre février et novembre 2023 au centre médical de l'université de Leiden aux Pays-Bas. Quinze participantes naïves de paludisme, âgées de 15 à 30 ans, ont subi des examens de santé, notamment des évaluations médicales, des tests de dépistage de drogues et des tests de grossesse pour les participantes.
Dix participants ont été immunisés contre les parasites GA2 via 45 à 55 piqûres de moustiques, tandis que cinq ont reçu des simulations de vaccination placebo avec des moustiques non infectés. Six semaines plus tard, tous les participants ont subi une CHMI utilisant cinq P de type sauvage.fMoustiques infectés par 3D7.
Des suivis quotidiens ont été effectués du 6e au 21e jour après le CHMI pour la surveillance des événements indésirables, les évaluations de la sécurité, les prélèvements sanguins et la détection sensible des parasites à l'aide de P.f réaction en chaîne par polymérase quantitative (PfqPCR). Les participants présentant une parasitémie dépassant 100 parasites/ml ou ceux atteignant le 28e jour sans symptômes ont été traités par atovaquone-proguanil. Les événements indésirables ont été enregistrés dans des catégories prédéfinies, et les participants et les enquêteurs sont restés aveugles à la répartition des groupes.
Les évaluations immunologiques comprenaient des mesures d'anticorps à l'aide de tests immuno-enzymatiques (ELISA) et d'une analyse de la réponse des lymphocytes T par cytométrie en flux. Des analyses statistiques ont été effectuées pour évaluer la sécurité, la parasitémie et les réponses immunitaires. L'essai a respecté les directives éthiques et a été approuvé par le Comité central néerlandais pour la recherche sur des sujets humains. D'autres études sont nécessaires pour confirmer les résultats dans des populations plus larges.
Résultats de l'étude
Dans la présente étude, les participants âgés de 15 à 30 ans ont été recrutés entre février et mars 2023, sélectionnés et randomisés. Le 12 avril 2023, les participants ont été exposés à 50 (± 5) virus infectés ou non infectés par GA2. Anophèle stephensi les moustiques. Six semaines plus tard, tous les participants ont subi une CHMI via des piqûres de cinq P de type sauvage.fMoustiques infectés par 3D7. Les visites d'étude comprenaient une surveillance approfondie des événements indésirables, des évaluations de sécurité et une détection des parasites à l'aide de PfqPCR.
L'essai a démontré qu'une seule immunisation avec GA2-MB était sûre et bien tolérée. Aucun événement indésirable grave ni cas de paludisme révolutionnaire ne sont survenus. Des démangeaisons, un gonflement modéré et de légères cloques ont été signalés chez quelques participants et gérés efficacement.
Il est important de noter qu’aucune concentration parasitaire supérieure à 50 parasites par ml n’a été détectée après la vaccination. Au CHMI, neuf participants GA2-MB sur dix (90 %) sont restés négatifs pour PfqPCR jusqu'au jour 28, par rapport à tous les participants sous placebo qui sont devenus parasitémiques. Le délai médian d’apparition de la parasitémie dans le groupe placebo était de neuf jours, tandis que la parasitémie chez le participant GA2-MB non protégé a été retardée jusqu’au 13e jour.
Les résultats secondaires ont mis en évidence des réponses immunitaires précises chez les participants GA2-MB. Niveaux d'anticorps ciblant Pf Les protéines circumsporozoïtiques étaient significativement plus élevées que le placebo, tandis que les anticorps contre d'autres antigènes, tels que Pf L'antigène 1 de la membrane apicale et la protéine 1 de la surface du mérozoïte ne présentaient aucune différence significative.
Les évaluations de l'immunité cellulaire ont révélé une forte réponse pro-inflammatoire des cytokines de type 1, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interféron gamma (IFNγ) et l'interleukine-2 (IL-2), dans un groupe de cellules T de différenciation 4-positives (CD4+) et les lymphocytes T Vδ2+ γδ, ainsi que des réponses modérées de type 2, telles que l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13, et des réponses régulatrices, telles que IL-10. Les participants GA2-MB ont démontré des fréquences plus élevées de lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels et de lymphocytes T Vδ2+ γδ co-exprimant plusieurs cytokines de type 1.
Ces lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels, enrichis en lymphocytes T mémoire, ont principalement acquis un phénotype mémoire effecteur dans les deux semaines suivant l'immunisation et ont maintenu des niveaux élevés tout au long de la période de surveillance post-CHMI.
Conclusions
Pour résumer, cette étude a démontré qu'une seule immunisation avec 50 moustiques infectés par GA2 protégeait 90 % des individus naïfs de paludisme contre le CHMI homologue. Contrairement aux schémas vaccinaux traditionnels à doses multiples contre le paludisme, la vaccination à dose unique offre des avantages pratiques pour les régions endémiques et les voyageurs.
Le niveau élevé de protection observé après une vaccination GA2 était comparable à celui des schémas thérapeutiques à trois doses, ce qui suggère des effets de renforcement limités liés à des doses supplémentaires. Aucune percée de paludisme ne s'est produite parmi les 50 participants exposés au GA2 dans les études actuelles et précédentes, ce qui concorde avec les résultats précliniques.
