Une politique de santé publique inhabituelle au Pays de Galles a peut-être produit la preuve la plus solide à ce jour qu'un vaccin peut réduire le risque de démence. Dans une nouvelle étude menée par Stanford Medicine, des chercheurs analysant les dossiers de santé des personnes âgées galloises ont découvert que ceux qui avaient reçu le vaccin contre le zona étaient 20 % moins susceptibles de développer une démence au cours des sept prochaines années que ceux qui n'avaient pas reçu le vaccin.
Les résultats remarquables, publiés le 2 avril dans Naturesoutiennent une théorie émergente selon laquelle les virus qui affectent le système nerveux peuvent augmenter le risque de démence. Si elles sont confirmées, les nouvelles découvertes suggèrent qu’une intervention préventive contre la démence est déjà à portée de main.
Dans une étude de suivi à publier le 2 décembre dans Celluleles chercheurs ont découvert que le vaccin pourrait également bénéficier aux personnes déjà diagnostiquées avec une démence en ralentissant la progression de la maladie.
Sommaire
Infection à vie
Le zona, une infection virale qui produit une éruption cutanée douloureuse, est causé par le même virus qui cause la varicelle – varicelle-zona. Une fois que les gens ont contracté la varicelle, généralement pendant l’enfance, le virus reste dormant dans les cellules nerveuses pour le reste de sa vie. Chez les personnes plus âgées ou dont le système immunitaire est affaibli, le virus latent peut se réactiver et provoquer un zona.
La démence touche plus de 55 millions de personnes dans le monde, avec environ 10 millions de nouveaux cas chaque année. Des décennies de recherche sur la démence se sont largement concentrées sur l’accumulation de plaques et d’enchevêtrements dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, la forme de démence la plus courante. Mais en l’absence de progrès en matière de prévention ou de traitement, certains chercheurs explorent d’autres voies, notamment le rôle de certaines infections virales.
Des études antérieures basées sur les dossiers de santé ont établi un lien entre le vaccin contre le zona et des taux de démence plus faibles, mais elles ne pouvaient pas expliquer une source majeure de biais : les personnes vaccinées ont également tendance à être plus soucieuses de leur santé de multiples façons difficiles à mesurer. Des comportements tels que l’alimentation et l’exercice physique, par exemple, sont connus pour influencer les taux de démence, mais ne sont pas inclus dans les dossiers de santé.
Toutes ces études associatives souffrent du problème fondamental selon lequel les personnes qui se font vacciner ont des comportements de santé différents de ceux qui ne le font pas. En général, ils ne sont pas considérés comme des preuves suffisamment solides pour faire des recommandations. »
Pascal Geldsetzer, MD, PhD, professeur adjoint de médecine et auteur principal de la nouvelle étude
Une expérience naturelle
Mais il y a deux ans, Geldsetzer a reconnu une « expérience naturelle » fortuite dans le déploiement du vaccin contre le zona au Pays de Galles, qui semblait contourner les préjugés. Le vaccin utilisé à l’époque contenait une forme vivante atténuée ou affaiblie du virus.
Le programme de vaccination, qui a débuté le 1er septembre 2013, précisait que toute personne âgée de 79 ans à cette date était éligible au vaccin pendant un an. (Les personnes âgées de 78 ans deviendraient éligibles l'année suivante pendant un an, et ainsi de suite.) Les personnes âgées de 80 ans ou plus au 1er septembre 2013 n'avaient pas de chance : elles ne deviendraient jamais éligibles au vaccin.
Ces règles, conçues pour rationner l’approvisionnement limité en vaccins, signifiaient également que la légère différence d’âge entre 79 et 80 ans faisait toute la différence quant à savoir qui avait accès au vaccin. En comparant les personnes qui ont eu 80 ans juste avant le 1er septembre 2013 avec celles qui ont eu 80 ans juste après, les chercheurs ont pu isoler l’effet de l’éligibilité au vaccin.
Les circonstances, bien documentées dans les dossiers de santé du pays, étaient à peu près aussi proches d'un essai contrôlé randomisé que l'on pourrait l'obtenir sans en mener un, a déclaré Geldsetzer.
Les chercheurs ont examiné les dossiers médicaux de plus de 280 000 personnes âgées de 71 à 88 ans et qui ne souffraient pas de démence au début du programme de vaccination. Ils ont concentré leur analyse sur les personnes les plus proches de chaque côté du seuil d’éligibilité – en comparant les personnes qui ont eu 80 ans la semaine précédente à celles qui ont eu 80 ans la semaine suivante.
« Nous savons que si vous prenez un millier de personnes nées au hasard en une semaine et un millier de personnes nées au hasard une semaine plus tard, il ne devrait pas y avoir de différence entre elles en moyenne », a déclaré Geldsetzer. « Ils se ressemblent, à part cette infime différence d'âge. »
La même proportion des deux groupes aurait probablement voulu se faire vacciner, mais seulement la moitié, ceux qui n’avaient pas encore 80 ans, y étaient autorisés par les règles d’éligibilité.
« Ce qui rend l'étude si puissante, c'est qu'elle ressemble essentiellement à un essai randomisé avec un groupe témoin – ceux un peu trop âgés pour être éligibles au vaccin – et un groupe d'intervention – ceux juste assez jeunes pour être éligibles », a déclaré Geldsetzer.
Protection contre la démence
Au cours des sept années suivantes, les chercheurs ont comparé les résultats de santé de personnes du même âge éligibles et non éligibles au vaccin. En prenant en compte les taux de vaccination réels – environ la moitié de la population éligible a reçu le vaccin, contre presque aucune des personnes non éligibles – ils ont pu déduire les effets de la réception du vaccin.
Comme prévu, le vaccin a réduit l'apparition du zona au cours de cette période de sept ans d'environ 37 % chez les personnes ayant reçu le vaccin, ce qui est similaire à ce qui avait été constaté lors des essais cliniques du vaccin. (L'efficacité du vaccin vivant atténué diminue avec le temps.)
En 2020, une personne âgée sur huit, alors âgée de 86 ou 87 ans, avait reçu un diagnostic de démence. Mais ceux qui ont reçu le vaccin contre le zona étaient 20 % moins susceptibles de développer une démence que les non vaccinés.
« C'était une découverte vraiment frappante », a déclaré Geldsetzer. « Cet énorme signal de protection était là, quelle que soit la façon dont vous regardiez les données. »
Les scientifiques ont recherché d'autres variables susceptibles d'avoir influencé le risque de démence, mais ont constaté que les deux groupes étaient impossibles à distinguer dans toutes leurs caractéristiques. Il n’y avait aucune différence dans le niveau d’éducation entre les personnes éligibles et non éligibles, par exemple. Ceux qui étaient éligibles n’étaient pas plus susceptibles de recevoir d’autres vaccins ou traitements préventifs, ni moins susceptibles de recevoir un diagnostic d’autres problèmes de santé courants, tels que le diabète, les maladies cardiaques et le cancer.
La seule différence était la baisse des diagnostics de démence.
« En raison de la manière unique dont le vaccin a été déployé, les biais dans l'analyse sont beaucoup moins probables que ce ne serait habituellement le cas », a déclaré Geldsetzer.
Néanmoins, son équipe a analysé les données de différentes manières – en utilisant différentes tranches d’âge ou en examinant uniquement les décès attribués à la démence, par exemple – mais le lien entre la vaccination et la baisse des taux de démence est resté.
« Le signal de nos données était si fort, si clair et si persistant », a-t-il déclaré.
Pas trop tard
Lorsque les chercheurs ont analysé plus en détail les dossiers de santé, en tirant parti de la même expérience naturelle, ils ont découvert que les bénéfices du vaccin s'étendaient des premiers signes de déclin cognitif jusqu'aux derniers stades de la démence.
De nombreux cas de démence sont précédés d'une période de légers troubles cognitifs, caractérisés par des déficits de mémoire et de capacités cognitives qui n'interfèrent pas avec une vie indépendante, a déclaré Geldsetzer.
Ils ont constaté que les personnes ayant reçu le vaccin étaient moins susceptibles de recevoir un diagnostic de déficience cognitive légère au cours d’un suivi de neuf ans que celles qui n’étaient pas vaccinées.
Plus dramatique encore, les personnes ayant reçu le vaccin après un diagnostic de démence étaient nettement moins susceptibles de mourir de démence au cours des neuf années suivantes (comme indiqué sur leurs certificats de décès), ce qui suggère que le vaccin pourrait ralentir la progression de la maladie.
Dans l’ensemble, près de la moitié des 7 049 personnes âgées galloises atteintes de démence au début du programme de vaccination sont décédées de démence au cours du suivi, mais seulement 30 % environ de ceux qui ont reçu le vaccin sont décédés de démence.
« Le plus intéressant est que cela suggère vraiment que le vaccin contre le zona n'a pas seulement des avantages préventifs et retardateurs pour la démence, mais aussi un potentiel thérapeutique pour ceux qui souffrent déjà de démence », a déclaré Geldsetzer.
Une réponse plus forte chez les femmes
L'étude a également montré que la protection contre la démence était beaucoup plus prononcée chez les femmes que chez les hommes. Cela pourrait être dû à des différences entre les sexes dans la réponse immunitaire ou à la manière dont la démence se développe, a déclaré Geldsetzer. Les femmes ont en moyenne des réponses anticorps plus élevées à la vaccination, par exemple, et le zona est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes.
On ignore encore si le vaccin protège contre la démence en renforçant le système immunitaire global, en réduisant spécifiquement les réactivations du virus ou par un autre mécanisme.
On ne sait pas non plus si une version plus récente du vaccin, qui ne contient que certaines protéines du virus et est plus efficace pour prévenir le zona, pourrait avoir un impact similaire, voire plus important, sur la démence.
Geldsetzer espère que les nouvelles découvertes inspireront davantage de financement pour cette ligne de recherche.
« Au moins, investir une partie de nos ressources dans l'étude de ces voies pourrait conduire à des avancées en termes de traitement et de prévention », a-t-il déclaré.
Au cours des deux dernières années, son équipe a reproduit les résultats du Pays de Galles dans les dossiers de santé d’autres pays, notamment l’Angleterre, l’Australie, la Nouvelle-Zélande et le Canada, qui ont déployé des vaccins de manière similaire. « Nous continuons à voir ce fort signal de protection contre la démence dans un ensemble de données après l'autre », a-t-il déclaré.
Mais Geldsetzer a jeté son dévolu sur un vaste essai contrôlé randomisé, qui fournirait la preuve la plus solide de cause à effet. Les participants seraient répartis au hasard pour recevoir le vaccin vivant atténué ou une injection placebo.
« Ce serait un essai très simple et pragmatique car nous disposons d'une intervention ponctuelle dont nous savons qu'elle est sûre », a-t-il déclaré.
Geldsetzer recherche un financement philanthropique pour l'essai, car le vaccin vivant atténué n'est plus breveté, mais c'est le type de vaccin pour lequel il a généré ses preuves convaincantes à partir d'expériences naturelles.
Et un tel essai ne tardera peut-être pas à produire des résultats. Il a montré un graphique des données du Pays de Galles retraçant les taux de démence de ceux qui étaient éligibles et non éligibles au vaccin. Les deux courbes ont commencé à se séparer au bout d’un an et demi environ.
Un chercheur de l’Université d’économie et de commerce de Vienne a également contribué aux travaux.
L'étude a reçu un financement de la Phil & Penny Knight Initiative for Brain Resilience, du Stanford Center for Digital Health, du National Institute on Aging (subvention R01AG084535), de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (subvention DP2AI171011) et du Biohub, San Francisco.
