Une revue récente publiée dans la revue Psychiatrie Moléculaire explore la voie de signalisation de la protéine kinase kinase-2 (CaMKK2) dépendante du calcium-calmoduline en tant que contributeur à la pathogenèse du trouble bipolaire et cible clé du traitement. En ciblant cette enzyme codant pour une protéine, CaMKK2, qui est associée à de nombreux processus neuronaux et métaboliques, les scientifiques pourraient peut-être développer de nouvelles stratégies de traitement du trouble bipolaire.
Étude: CaMKK2 comme cible thérapeutique émergente pour le trouble bipolaire. Crédit d’image : Tunatura/Shutterstock.com
Sommaire
Approches actuelles pour traiter le trouble bipolaire
Au moins une personne sur 100 souffre de trouble bipolaire, qui peut entraîner de graves épisodes de manie, de dépression ou les deux. Le trouble bipolaire est associé à des handicaps cognitifs et fonctionnels, à un risque plus élevé de maladies métaboliques et cardiovasculaires et à une espérance de vie plus faible ; cependant, les options de traitement restent insuffisantes. Le lithium et le valproate sont des médicaments couramment utilisés pour traiter le trouble bipolaire ; cependant, les voies par lesquelles ces composés fonctionnent ne sont pas bien comprises.
Pour traiter le trouble bipolaire, les médecins s’appuient sur un cocktail de médicaments coûteux, pouvant avoir des interactions nocives les uns avec les autres et provoquer des effets secondaires négatifs, notamment des sautes d’humeur fréquentes. En conséquence, de nombreux patients changent de médicaments, voire arrêtent de les prendre.
Bien qu’il existe un besoin évident de traitements plus efficaces contre le trouble bipolaire, le développement de meilleures thérapies nécessite que les scientifiques comprennent mieux ses causes aux niveaux cellulaire et moléculaire.
Le rôle des ions calcium
La signalisation des ions calcium est essentielle au fonctionnement du cerveau, car elle joue un rôle important dans la libération des neurotransmetteurs et l’expression des gènes. Puisque ces fonctions nous aident à apprendre et à contrôler notre humeur, notre comportement et notre mémoire, une signalisation défectueuse du calcium pourrait conduire à certaines conditions neurologiques comme le trouble bipolaire.
Des études antérieures ont montré que les patients atteints de trouble bipolaire ont des niveaux plus élevés de calcium intracellulaire libre, ce qui a conduit les scientifiques à utiliser des inhibiteurs calciques pour traiter cette maladie, avec peu de succès. Des études récentes sur des souris ont rapporté un point de vue alternatif qui a amené les scientifiques à croire que le trouble bipolaire pourrait être associé à une activité calcique plus faible dans le cerveau.
Malgré des preuves considérables démontrant des anomalies du calcium intracellulaire dans la physiopathologie du trouble bipolaire, les spécificités de la signalisation cérébrale du calcium qui provoque les comportements maniaco-dépressifs caractéristiques de cette maladie restent floues.
CaMKK2 et fonctionnement cérébral
CaMKK2 est essentiel à une voie de signalisation qui régule le calcium et, par conséquent, les fonctions cérébrales essentielles telles que la formation de souvenirs à long terme, les activités métaboliques, le comportement et l’humeur.
L’acide ribonucléique messager (ARNm) CAMKK2 est fortement exprimé dans de nombreuses parties du cerveau adulte, notamment les noyaux gris centraux, l’amygdale, le cortex cérébral, le cervelet, l’hypothalamus et l’hippocampe. L’expression du gène CAMKK2 est relativement faible au cours du développement précoce, mais augmente considérablement à la fin de l’enfance ou au début de l’âge adulte, ce qui coïncide avec l’âge d’apparition du trouble bipolaire, lorsque de nombreuses personnes commencent à présenter des symptômes.
L’activation de CaMKK2 chez la souris augmente l’expression d’un régulateur essentiel de la fonction neuronale connu sous le nom de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les humains atteints de trouble bipolaire présentent des taux de BDNF plus faibles pendant les phases maniaque et dépressive, suggérant ainsi un manque d’activation de CaMKK2. Plusieurs études ont rapporté que certaines mutations et polymorphismes rares pouvaient réduire le fonctionnement de CaMKK2 et déclencher le développement d’un trouble bipolaire.
CaMKK2 et stabilisateurs de l’humeur
Les stabilisateurs de l’humeur comme le lithium et le valproate ont été utilisés pour traiter le trouble bipolaire ; cependant, les mécanismes sous-jacents de leur action restent flous. Des études ont montré que le lithium bloque la phosphorylation de la glycogène synthase kinase-3 (GSK3) du nœud S3 et augmente l’activité de CaMKK2, conduisant à la stabilisation de l’humeur.
Des études sur le valproate ont montré que ce médicament avait plusieurs cibles, dont CaMKK2, qui contribue à ses propriétés stabilisatrices de l’humeur. Ainsi, le lithium et le valproate affectent CaMKK2 à différents niveaux, ce qui indique son rôle dans leurs mécanismes d’action dans le traitement du trouble bipolaire.
CaMKK2 et dysfonctionnement métabolique
Le trouble bipolaire est associé à une incidence plus élevée de diabète de type 2 et de syndrome métabolique, ce qui reflète un lien entre le trouble bipolaire et le dysfonctionnement métabolique. Certaines aberrations métaboliques dans ce trouble ressemblent à celles observées dans les cellules à faible CaMKK2, notamment des niveaux accrus de lactate cérébral et un stress oxydatif élevé.
Conclusions
Sur la base des preuves issues d’une grande quantité de littérature existante, les auteurs proposent la voie de signalisation CaMKK2 comme cible prometteuse pour le traitement du trouble bipolaire. L’implication de la voie CaMKK2 dans des aspects critiques du trouble bipolaire, tels que les défauts de transduction du signal, les facteurs génétiques, le dysfonctionnement métabolique et l’action des stabilisateurs de l’humeur, justifie cette hypothèse.
Plusieurs médicaments ciblant les protéines kinases comme CaMKK2 sont actuellement approuvés pour une utilisation clinique. Des études structurelles et un criblage à haut débit peuvent aider à développer des médicaments à petites molécules qui activent le CaMKK2 neuronal, ce qui pourrait conduire au développement de meilleures approches thérapeutiques pour le trouble bipolaire.
À l’instar de la révolution en psychiatrie déclenchée par la découverte de l’efficacité du lithium, le développement de nouvelles thérapies basées sur des mécanismes dotés d’une efficacité et d’une tolérabilité supérieures sont très prometteuses pour transformer de la même manière le traitement du trouble bipolaire.