Des souris génétiquement conçues pour ne pas avoir la capacité de fabriquer la cystéine d'acide aminé et nourrir un régime sans cystéine, perdu 30% de leur poids corporel en seulement une semaine, selon une nouvelle étude.
Publié en ligne le 21 mai dans Naturele travail montre que l'épuisement de la cystéine perturbe les voies métaboliques normales utilisées par les cellules de mammifères pour convertir les aliments en énergie, forçant les animaux à brûler rapidement les réserves de graisse dans une tentative futile de répondre aux demandes énergétiques.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, l'étude révèle des détails clés sur la façon dont les cellules traitent les carburants comme les glucides et les graisses (métabolisme) et comment la déplétion de la cystéine affecte les tissus. Des expériences ont montré que la baisse des niveaux de cystéine provoquait une baisse des niveaux de coenzyme A (COA) du co-facteur, ce qui rendait inefficace les mécanismes qui convertissent les glucides et les graisses en énergie.
Bien que le COA soit impliqué dans plus de 100 réactions métaboliques intermédiaires et servant de partenaire (cofacteur) pour 4% de toutes les enzymes du corps, les scientifiques n'avaient pas pu étudier directement sa fonction. En effet, les souris atteintes de synthèse de COA défectueuse ne survivent généralement pas au-delà de l'âge de trois semaines. Les résultats actuels détaillaient, pour la première fois, comment le COA façonne le métabolisme chez les souris adultes.
« Nos résultats surprenants révèlent que de faibles niveaux de cystéine ont déclenché une perte rapide des graisses chez nos souris d'étude en activant un réseau de voies biologiques interconnectées », a déclaré le professeur de co-ennior Evgeny A. Nudler, PhD, le professeur de Julie Wilson Anderson dans le Département de biochimie et la pharmacologie moléculaire de la NYU Grossman, et un chercheur avec le Howard Hughes Institute Medical Institute.
« Bien que la perte de poids dans la clinique reste une mission future clé, nous sommes très excités pour le moment des aspects profonds et fondamentaux du métabolisme révélés dans cette étude », a ajouté le Dr Nudler.
La constatation actuelle ne suggère pas immédiatement une nouvelle approche de la perte de poids, affirment les auteurs, car la cystéine se trouve dans presque tous les aliments. La réalisation d'un régime véritablement sans cystéine obligerait les patients à consommer une solution spécialement formulée qui serait difficile pour la plupart. De plus, parce que la cystéine est impliquée dans de nombreuses voies cellulaires, l'éliminer – comme par un médicament qui inhibe la production de cystéine – pourrait rendre les organes plus vulnérables aux toxines quotidiennes, y compris les médicaments.
Cela dit, les auteurs de l'étude disent qu'il vaut la peine de considérer que les fruits, les légumes et les légumineuses contiennent des niveaux beaucoup plus faibles de cystéine et de son précurseur, la méthionine d'acides aminés contenant du soufre que la viande rouge. Bien que des études antérieures aient lié une faible consommation d'acides aminés en soufre aux avantages pour la santé, cette étude précise que ces avantages sont dus à l'épuisement de la cystéine spécifiquement et non à la restriction de la méthionine.
Étant donné que la perte de poids maximale de la privation de cystéine chez les souris dépendait à la fois du régime alimentaire et de la suppression du gène, nous pouvons maintenant restaurer génétiquement la production de cystéine dans des cellules ou des tissus spécifiques et déterminer le rôle de chacun dans la perte de poids spectaculaire que nous avons observée. «
Dan R. Littman, MD, PhD, Co-Senior Auteur, Helen L. et Martin S. Kimmel Professeur d'immunologie moléculaire dans le Département de pathologie, et professeur, Département de biologie cellulaire, Nyu Grossman School of Medicine
« Nous espérons à l'avenir des parties de ce processus pour induire une perte de poids similaire chez l'homme, mais sans retirer complètement la cystéine », a ajouté le Dr Littman, qui est également un enquêteur du Howard Hughes Medical Institute.
Mécanismes de chevauchement
L'étude est la première à examiner les effets de l'élimination de la cystéine, ou de l'un des neuf des acides aminés essentiels, qui doivent être obtenus par un régime alimentaire et sont nécessaires pour construire des protéines qui composent la plupart des enzymes, des tissus et des molécules de signalisation du corps. Les résultats ont révélé que l'élimination de la cystéine du corps des mammifères entraînait une perte de poids beaucoup plus grande que l'élimination de tout autre acide aminé essentiel.
Plus précisément, la privation de cystéine a perturbé la phosphorylation oxydative, le principal processus de production d'adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui sert de monnaie énergétique des cellules. La phosphorylation oxydative est connue pour être étroitement dépendante du COA. En conséquence, les molécules intermédiaires dérivées du sucre (squelettes de carbone) telles que le pyruvate, l'orotate, le citrate et le α-cétoglutarate n'étaient plus utilisées efficacement et ont été perdus à la place dans l'urine. En réponse, le corps s'est transformé en lipides stockés (graisses) pour faire de l'énergie.
De plus, l'équipe a constaté que la restriction de la cystéine active à la fois la réponse intégrée du stress (ISR), un réseau de signalisation qui restaure l'équilibre cellulaire après le stress, et la réponse au stress oxydatif (OSR), qui est déclenchée par des niveaux plus élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) après l'épuisement du glutathion, l'antioxydant primaire du corps. Les ROS peuvent oxyder (enlever les électrons) et endommager les pièces cellulaires sensibles comme l'ADN.
Remarquablement, cette activation simultanée de l'ISR et de l'OSR – observées de façon professionnelle uniquement dans les cellules cancéreuses – s'est révélée se produire dans les tissus normaux chez la souris dans le groupe de restauration de la cystéine, les deux réponses de stress se renforçant mutuellement. L'étude montre également que l'ISR et l'OSR, agissant indépendamment de l'épuisement de l'ACO, augmentent également la production de l'hormone de stress GDF15, qui contribue à l'aversion alimentaire et à la dégradation de l'acétyl-coa-carboxylase, une enzyme clé de la biosynthèse lipidique. Cela a augmenté davantage la perte de poids chez les souris de l'étude en empêchant la réapprovisionnement de leurs réserves de graisse.
Avec Drs. Evgeny Nudler et Dan Littman, les auteurs co-privés de l'étude, les co-auteurs étaient Alan Varghese, un étudiant conjoint en laboratoires du Dr Littman et du Dr Nudler au Département de biologie cellulaire, et Ivan I. Gusarov dans le Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de la Nyu Grossman de la médecine. Les contributeurs supplémentaires de NYU Langone comprenaient Daria Dolgonos, Yatin Mankan et Mydia Phan du Département de biologie cellulaire; Ilya Shamovsky et Drew R. Jones du Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire; Begoña Gamallo-Lana et Adam Mar, PhD, du Département des neurosciences; Rebecca Jones de la Division des technologies de recherche avancées; Thales Y. Papagiannakopoulos, PhD, du Département de pathologie; et Michael E. Pacold, MD, PhD, du Département des radiations et du Perlmutter Cancer Center. D'autres auteurs de l'étude étaient Maria Gomez-Jenkins et Eileen White du Rutgers Cancer Institute of New Jersey, et Rui Wang du Département de biologie de l'Université de York à Toronto.
L'étude a été soutenue par le financement à long terme du Howard Hughes Medical Institute (HHMI) et de la Blavatnik Family Foundation. Un soutien supplémentaire a été fourni par les subventions des National Institutes of Health S10OD010584-01A1, S10OD018338-01, 1OT2CA278609-01, R35GM147119 et R01AI158687. La recherche a également été financée par l'American Cancer Society (Grant RSG-21-115-01-MM), le Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (Grant RGPIN-2023-05099) et Cancer Research UK (Grant CGCATF-2021/100022).
