Avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 5 %, le glioblastome est l’un des types de cancer du cerveau les plus agressifs. Jusqu’à présent, tous les traitements disponibles, y compris l’immunothérapie – qui consiste à renforcer le système immunitaire pour lutter contre le cancer – se sont révélés décevants. Les cellules CAR-T sont des cellules immunitaires génétiquement modifiées fabriquées en laboratoire et conçues pour identifier et détruire les cellules cancéreuses. En ciblant une protéine présente dans l'environnement tumoral, une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) a développé des cellules CAR-T capables de détruire les cellules de glioblastome. Leur efficacité sur un modèle animal de la maladie ouvre la voie à des essais cliniques chez l’homme. Ces résultats sont publiés dans le Journal pour l'immunothérapie du cancer.
Le glioblastome se présente comme une masse dans le cerveau, constituée de cellules tumorales mais également d'autres types de cellules, comme c'est le cas dans la plupart des cancers. «Cependant, le glioblastome est unique en ce sens qu'il contient très peu de lymphocytes T, ces cellules immunitaires capables de reconnaître les cellules cancéreuses et de les détruire», explique Valérie Dutoit, chercheuse au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l'UNIGE. « C'est pourquoi le glioblastome, contrairement au mélanome ou à certains cancers du poumon par exemple, ne répond pas aux immunothérapies standards. Notre approche consiste donc à fournir au patient les lymphocytes T manquants en les générant en laboratoire.
Cellules de haute précision
La production de cellules CAR-T (pour Chimeric Antigen Receiver T Cells) consiste à prélever des cellules T dans le sang du patient, à les modifier en laboratoire pour leur permettre d'identifier et de détruire les cellules tumorales, puis à les réinjecter. «Cette approche repose sur l'identification de protéines spécifiques de la tumeur que les lymphocytes T peuvent cibler sans affecter les cellules saines, une tâche particulièrement complexe dans le cas du glioblastome, caractérisé par une forte hétérogénéité cellulaire», explique Denis Migliorini, professeur au Département de médecine et au CRTOH de la Faculté de médecine de l'UNIGE et chef de l'unité de neuro-oncologie aux HUG. « Dans une étude précédente, nous avons identifié une cible importante, le marqueur PTPRZ1, présent à la surface de certaines cellules tumorales. Cependant, attaquer le glioblastome sur une seule cible ne suffit pas à éviter le risque de rechute.
L’équipe renforce désormais son arsenal avec une nouvelle cible associée au glioblastome : la protéine Tenascin-C (TNC), produite et libérée dans l’environnement tumoral. Il constitue la matrice extracellulaire – une sorte de gelée dans laquelle baignent les cellules tumorales. En ciblant la Tenascine-C, les cellules CAR-T déclenchent une série de réactions pro-inflammatoires qui induisent la mort des cellules qui la produisent. « Par ailleurs, nous avons pu démontrer que les cellules CAR-T sont capables de détruire localement les cellules cancéreuses qui ne produisent pas de Tenascine-C, ce qui amplifie leur activité sans risque d'effets délétères sur les cellules saines », précise Denis Migliorini.
Vaincre la résistance des tumeurs
L’un des problèmes rencontrés par les scientifiques est l’émergence de mécanismes de résistance, qui conduisent à l’épuisement rapide des cellules CAR-T. «En identifiant trois marqueurs d'épuisement cellulaire et en neutralisant leur activité, nous avons pu prolonger de manière significative l'efficacité des cellules CAR-T chez des souris atteintes de glioblastome utilisées comme modèles de la maladie humaine», s'enthousiasme Valérie Dutoit.
Les résultats très positifs de cette étude permettent désormais d’envisager un essai clinique. «Notre objectif est de générer des cellules immunitaires génétiquement modifiées contre plusieurs cibles à la fois dans l'espoir d'atteindre le plus grand nombre de cellules cancéreuses possible», explique Denis Migliorini. Cette étude clinique devrait débuter dans environ un an et se déroulera à Genève et Lausanne. «Il s'agira également d'ajuster les cellules CAR-T à chaque patient afin d'éradiquer le plus de cellules possible, même face à l'hétérogénéité tumorale.»
