Une équipe internationale de chercheurs a conservé des organoïdes cérébraux, des modèles tridimensionnels de tissus cérébraux humains, plus longtemps que jamais. Pendant plus de cinq ans, les tissus ont continué à mûrir d’une manière qui ressemble beaucoup au développement du cerveau humain. Les résultats ont été publiés dans Nature. En prolongeant la durée de vie de ces organoïdes, les chercheurs créent de nouvelles opportunités pour étudier le développement neurologique, modéliser les troubles cérébraux et tester des médicaments potentiels.
Le cerveau humain continue de se développer jusqu’à l’âge de vingt ans. Pour étudier ce processus prolongé, les chercheurs s’appuient traditionnellement sur des dons de tissus cérébraux humains et sur des modèles animaux. Les deux approches ont généré des connaissances majeures, mais chacune a ses limites : les dons de tissus ne fournissent que des instantanés du développement du cerveau, et les cerveaux des animaux diffèrent du cerveau humain par la composition des types cellulaires et le moment du développement.
Les chercheurs utilisent donc de plus en plus d’organoïdes cérébraux, des modèles de tissus cérébraux humains dérivés de cellules souches, pour étudier le développement du cerveau humain. « Ces modèles nous permettent de suivre le développement au fil du temps et d’examiner comment différents types de cellules cérébrales émergent », explique Noelia Antón-Bolaños, professeure adjointe à l’UMC Utrecht. Cependant, jusqu’à présent, la plupart des études se sont concentrées sur les premiers stades de développement. En effet, les chercheurs n’ont pas pu maintenir les organoïdes cérébraux en culture pendant de longues périodes. Antón-Bolaños et ses collègues ont donc étudié dans quelle mesure les organoïdes du cerveau humain peuvent continuer à mûrir.
Sommaire
Développement durable
Les chercheurs ont été confrontés à un défi majeur : maintenir les organoïdes cérébraux en bonne santé pendant plusieurs années. Les conditions de culture standard n’ont pas soutenu de manière adéquate l’activité neuronale sur des périodes prolongées. « Au cours du développement du cerveau humain, les neurones présentent une activité spontanée », explique Antón-Bolaños. « En adaptant la composition du milieu de culture, nous avons soutenu cette activité, maintenu les neurones actifs et maintenu les populations neuronales beaucoup plus longtemps. » Des chercheurs dévoués se sont également occupés des cultures dans un environnement isolé tout au long de l’étude.
Grâce à cette approche, l’équipe a maintenu les organoïdes pendant plus de cinq ans. À des moments définis, les chercheurs ont dressé le profil des types de cellules présents, des modèles d’expression génique, des changements épigénétiques et de l’activité neuronale.
Garder une trace du temps
Les chercheurs ont ensuite examiné si les organoïdes restaient simplement en vie ou continuaient à se développer. Plusieurs éléments de preuve conduisaient à la même conclusion. Différents types de cellules cérébrales sont apparus dans le même ordre qu’au cours du développement du cerveau humain, les neurones ont formé des connexions de plus en plus complexes et les gènes sont devenus actifs ou inactifs aux moments prévus.
Certaines des preuves les plus solides provenaient de petites modifications chimiques de l’ADN. « Dans le cerveau humain, ces changements épigénétiques s’accumulent selon un schéma de développement caractéristique », explique Antón-Bolaños. « Nous avons observé le même schéma dans les organoïdes cérébraux. » Après environ un an, les organoïdes présentaient même des caractéristiques qui n’apparaissent normalement qu’après la naissance. « Les cellules se trouvent à l’extérieur du corps, mais elles suivent toujours à peu près le même calendrier de développement que nous, et même plus étroitement que prévu. »
Conserver la mémoire
L’équipe a également découvert que les cellules matures conservaient une mémoire du temps de développement. « Lorsque nous avons dissocié un organoïde plus ancien et permis aux cellules de croître à nouveau, elles ont produit les types de cellules associés à un stade de développement tardif », explique Antón-Bolaños. « Pourtant, lorsque nous avons combiné des cellules plus anciennes avec des cellules plus jeunes, les cellules plus anciennes ont retrouvé la capacité de produire des neurones, mais uniquement les types associés aux stades de développement ultérieurs. »
Ceci est frappant car le cerveau humain cesse de produire des neurones relativement tôt et passe plus tard à la production de cellules gliales. « Si nous pouvons identifier les signaux qui réactivent la production de neurones dans les cellules plus âgées, cela pourrait fournir de nouvelles façons d’étudier les troubles neurodégénératifs. »
Une plateforme pour étudier les troubles cérébraux
Étant donné que les organoïdes continuent de mûrir au fil des années, les chercheurs peuvent examiner une partie beaucoup plus importante de la trajectoire de développement humain. Ceci est particulièrement pertinent pour des pathologies telles que les troubles du spectre autistique et la schizophrénie, dans lesquelles un développement neurologique altéré joue un rôle important. « Ces organoïdes cérébraux sont également hautement reproductibles », explique Antón-Bolaños. « Cela est essentiel pour les utiliser comme modèles de maladies et pourrait éventuellement soutenir des études de dépistage de médicaments sur les organoïdes. »
Les organoïdes sont encore en développement en laboratoire. Les chercheurs veulent maintenant déterminer comment les signaux environnementaux, tels que la stimulation par la lumière, améliorent la maturation ultérieure. Le domaine vise également à améliorer des caractéristiques qui restent incomplètes, notamment la vascularisation et l’organisation en couches du cortex cérébral.
On sait désormais que ces modèles ont la capacité de continuer à se développer pendant des années. L’étape suivante consiste à comprendre comment créer les conditions optimales pour que cette capacité se déploie. Cela nous rapprochera de modèles plus fidèles du cerveau humain. »
Noelia Antón-Bolaños, professeure adjointe, UMC Utrecht
