Travaillant vers des vaccins plus efficaces de tuberculose (TB), les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont développé deux souches de mycobactéries avec des « commutateurs de mise à mort » qui peuvent être déclenchés pour arrêter les bactéries après avoir activé une réponse immunitaire. Deux études précliniques, publiées, 10 janvier Microbiologie de la naturerelever le défi des bactéries d'ingénierie qui sont sûres pour une utilisation dans les essais d'infection humaine contrôlés ou comme de meilleurs vaccins. Alors que la tuberculose est sous contrôle dans la plupart des pays développés, la maladie tue encore plus d'un million de personnes par an dans le monde.
Se propage facilement dans les airs, Mycobacterium tuberculosis Peut établir une infection chronique dans les poumons humains, qui peut se transformer en une maladie respiratoire mortelle. Un vaccin sûr appelé BCG, composé d'une souche affaiblie de la Mycobacterium bovisest disponible depuis plus d'un siècle mais a une efficacité limitée.
Le BCG protège les enfants de la méningite de la tuberculose, mais il ne protège pas efficacement les adultes de la tuberculose pulmonaire, c'est pourquoi il n'est utilisé que dans les pays à forte incidence. «
Dr Dirk Schnappinger, professeur de microbiologie et d'immunologie à Weill Cornell Medicine et auteur principal des deux nouvelles études
Cependant, les collaborateurs de l'Université de Pittsburgh et du National Institutes of Health Vaccine Research Center ont précédemment révélé que l'administration de doses élevées du vaccin BCG directement dans les veines, au lieu de la voie habituelle de le donner sous la peau, était mieux pour protéger le macaque adulte singes contre l'infection pulmonaire.
Construire un meilleur vaccin
Dans l'un des nouveaux articles, l'équipe visait à rendre cette injection intraveineuse à forte dose plus sûre, sans détruire la capacité du vaccin à stimuler une forte réponse immunitaire. « Nous avions besoin d'une version de BCG qui déclenche une réponse immunitaire, mais vous pouvez ensuite retourner un commutateur pour éliminer les bactéries », a déclaré le Dr Schnappinger.
Après avoir testé environ 20 stratégies différentes, les enquêteurs ont constaté que les lysines, les enzymes codées par des virus qui peuvent infecter le BCG, provoquent l'auto-destruction des bactéries. En utilisant un bit intelligent d'ingénierie moléculaire, ils ont placé deux gènes de lysine différents sous le contrôle des régulateurs de gènes qui répondent à un antibiotique. En ajoutant ou en emportant l'antibiotique, ils pourraient ensuite retourner l'interrupteur de mise à mort.
Les lysines étaient connues, mais je ne pense pas qu'ils aient été utilisés comme des commutateurs de mise à mort.
Dr Sabine EHRT, professeur de microbiologie et d'immunologie à Weill Cornell Medicine et auteur principal sur les articles
Avec le BCG nouvellement conçu, les chercheurs ont fourni des doses élevées du vaccin par voie intraveineuse aux macaques traités aux antibiotiques. Lorsqu'ils ont arrêté l'antibiotique, l'interrupteur de mise à mort a été activé, mettant rapidement fin à l'infection. Les bactéries autodestructions ont libéré des antigènes qui ont encore stimulé le système immunitaire des animaux. Le résultat a été une réponse immunitaire robuste qui protégeait les singes des infections pulmonaires ultérieures par M. tuberculosis.
« Malgré les résultats précliniques prometteurs, évaluer si la vaccination fonctionne réellement prend beaucoup de temps et de nombreuses personnes pour la tester. La tuberculose ne se développe pas rapidement et seulement dans une petite fraction des personnes infectées », a expliqué le Dr Schnappinger. De tels essais cliniques énormes et longs peuvent coûter des centaines de millions de dollars, un obstacle majeur aux nouveaux vaccins. Le besoin urgent d'un vaccin efficace pour la tuberculose a incité les chercheurs à trouver des moyens innovants d'accélérer le développement des vaccins.
Relever le défi
Le deuxième article de l'équipe, en collaboration avec des chercheurs de la Harvard Th Chan School of Public Health, est un effort pour rendre les essais cliniques réalisables – en développement des souches extrêmement sûres de bactéries TB qui peuvent être utilisées dans des études contrôlées d'infection humaine. Ils ont conçu une tension de M. tuberculosis portant un interrupteur à triple kill, qui utilise trois mécanismes moléculaires indépendants pour tuer les bactéries. Même chez les souris sévèrement immunodéprimées, l'interrupteur a permis aux enquêteurs d'arrêter l'infection sous le signal, sans bactéries détectables survivant.
Maintenant, ils mettent en place des tests supplémentaires chez la souris et les primates non humains pour confirmer la fiabilité du système dans le but d'utiliser la nouvelle souche dans les essais de défi humain de nouveaux vaccins. « Nous commençons par l'un des agents pathogènes humains les plus réussis de tous les temps, nous sommes donc très conscients des problèmes de sécurité, et ce défi doit être relevé au plus haut niveau », a déclaré le Dr Schnappinger.
