Touchant environ un demi-million d'Américains chaque année, les infections bactériennes causées par Clostridioides difficile-communément appelé C.diff— constituent un problème grave et persistant tant pour les patients que pour les hôpitaux. La bactérie peut provoquer de graves diarrhées, une inflammation du côlon potentiellement mortelle et des maladies récurrentes qui réduisent considérablement la qualité de vie, en particulier chez les personnes âgées, qui sont confrontées au risque le plus élevé de complications et de décès.
C.diff reste difficile à contrôler pour une combinaison de facteurs. La bactérie survit à de nombreux désinfectants, ce qui lui permet de se propager facilement dans les établissements de soins de santé, où il constitue la cause la plus fréquente de diarrhée infectieuse. Après être entré dans le corps par la bouche, le la bactérie se déplace vers le côlon, où elle colonise et commence à libérer des toxines qui endommagent les tissus. Environ un patient sur neuf traité pour C.diff développera une autre infection en quelques semaines ou mois – souvent de manière imprévisible – avec le risque d’une nouvelle infection augmentant à partir de là. Et certaines souches de la bactérie sont devenues résistantes aux antibiotiques de première intention utilisés pour la traiter.
Les chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université Tufts relèvent ces défis en étudiant C.diff à plusieurs niveaux, depuis le comportement des cellules bactériennes individuelles à l’intérieur de l’intestin jusqu’aux commutateurs moléculaires qui les aident à survivre et à se propager. Ensemble, ces approches révèlent des vulnérabilités cachées qui pourraient conduire à de meilleures façons de prévenir les infections nouvelles ou récurrentes, de prédire les maladies graves ou d’arrêter la bactérie avant qu’elle ne cause des dommages.
Observer les infections se propager, cellule par cellule
C.diff est partout. Mais les infections peuvent être très différentes d’un patient à l’autre. »
Aimee Shen, professeur agrégé de biologie moléculaire et de microbiologie, Tufts School of Medicine
Certaines personnes sont porteuses de la bactérie sans jamais tomber malades. D’autres développent une maladie grave qui perturbe leur vie, généralement après avoir été traités pour une autre maladie avec des antibiotiques qui éliminent les bactéries intestinales bénéfiques qui auraient autrement pu prévenir une infection.
« Un mauvais C.diff L'infection serait incroyablement douloureuse, comme des éclats de verre se déplaçant dans votre intestin », a déclaré Shen. « Et certaines recherches montrent que C.diff les toxines agissent en fait sur les neurones de l’intestin. »
Pour mieux comprendre pourquoi le spectre de la gravité de la maladie varie si largement, Shen et ses collaborateurs ont développé une nouvelle approche d'imagerie qui leur permet de suivre quel individu C.diff ce que faisaient les cellules à l’intérieur du corps. Ils ont utilisé des « reporters » fluorescents – des étiquettes microscopiques lumineuses qui marquent l'activité des gènes – pour suivre quels gènes sont activés chez un individu. C.diff cellules dans des échantillons de tissus provenant de souris infectées. Cela leur a permis de voir où les bactéries se cachent dans l’intestin, quelles cellules ont activé les gènes des toxines et comment l’activité différait d’une cellule à l’autre au cours de l’infection.
Leur étude, récemment publiée dans Communications naturellesa montré que C.diff se propager dans tout l’intestin, y compris plus près de la paroi vulnérable de l’intestin qu’on ne le pensait auparavant.
Cependant, la production de toxines ne dépendait pas de l’emplacement de la bactérie et seules certaines cellules produisaient des toxines à un moment donné. Shen a déclaré que cela suggère que la maladie pourrait être provoquée par une petite sous-population difficile à détecter plutôt que par le simple nombre de bactéries présentes.
L’étude d’imagerie a également révélé d’autres découvertes inattendues, notamment qu’une souche de bactérie surproductrice de toxines a formé des formes inhabituellement longues, semblables à des filaments, dans l’intestin pendant la phase aiguë de l’infection. « Ceux-ci n'ont pas été observés aux stades ultérieurs de l'infection », a déclaré Shen. « Cela suggère que les bactéries produisant les quantités de toxines les plus destructrices pourraient être particulièrement sensibles à certains stress rencontrés lors de l'infection. »
En éclairant ainsi la manière dont les infections se propagent cellule par cellule, la nouvelle méthode d’imagerie pourrait fournir des informations qui pourraient un jour aider les médecins à prédire quels patients sont susceptibles de développer une maladie grave ou récurrente. Cela pourrait également aider les chercheurs à développer de nouveaux traitements ciblant mieux les sous-populations nuisibles de C.diff bactéries tout en épargnant les microbes intestinaux bénéfiques.
Trouver un point faible potentiel
Une raison C.diff se propage si efficacement que sa capacité à former des spores résistantes et dormantes qui agissent comme des graines microscopiques enfermées dans une armure. Transmises via des traces de matières fécales, ces spores peuvent survivre pendant de longues périodes, résistant obstinément à la chaleur et à de nombreux désinfectants courants, y compris les désinfectants pour les mains. Une fois ingéré, C.diff les spores germent, reprennent vie et sont ainsi capables de générer des toxines.
Il s’agit d’un moment charnière que les scientifiques espèrent bloquer.
Le laboratoire de Shen étudie depuis longtemps comment la bactérie reconnaît qu'elle a atteint le bon endroit pour se réveiller. La plupart des bactéries sporulées s'appuient sur les mêmes capteurs moléculaires standards, mais C.diff utilise un système différent. Ses spores répondent aux acides biliaires présents dans les liquides digestifs, ainsi qu'à d'autres signaux qui, ensemble, font passer la bactérie de la dormance à la croissance active.
Dans une étude récemment publiée dans Biologie PLOSShen, Ekaterina Heldwein, professeur à l'École de médecine de Tufts, et leurs collaborateurs ont identifié un élément clé de ce changement. Ils ont découvert que deux protéines, CspC et CspA, se verrouillent pour former un centre de signalisation qui aide les spores à interpréter les signaux environnementaux. En cartographiant la structure de cette paire de protéines et en testant son fonctionnement, l'équipe a montré que le complexe combiné contrôle la sensibilité des spores aux signaux de germination.
« C'est comme si nous avions identifié un panneau de contrôle central pour décider quand la spore reprend vie », explique Shen. « Si nous comprenons comment fonctionne ce panel, les scientifiques pourront peut-être un jour concevoir de nouveaux médicaments pour le maintenir inactif. »
Recherche de cibles plus précises
Ensemble, les études offrent une image plus claire de la façon dont C.diff provoque des maladies et quand cela devient dangereux.
Aujourd'hui, en plus de poursuivre ses travaux sur l'imagerie unicellulaire et la germination des spores, le laboratoire de Shen s'efforce de découvrir d'autres règles cachées qui régissent C. diff comportement. Cela inclut la façon dont elle se reproduit à l'aide d'un mécanisme de division contrairement à ceux observés chez d'autres bactéries bien étudiées – l'objet d'une étude de 2023 publiée par Shen et ses collaborateurs dans Communications naturelles.
« L'espoir, ce sont les aspects qui font C.diff unique – la manière dont il se propage, se reproduit et endommage les tissus – permettra aux chercheurs de concevoir des moyens de le cibler de manière beaucoup plus spécifique, tout en gardant le reste du microbiome intestinal sain et intact », a-t-elle déclaré.
