On sait peu de choses sur la génétique et la biologie du chordome, une tumeur osseuse rare et agressive. Les chordomes surviennent chaque année chez environ une personne sur un million aux États-Unis et seulement cinq pour cent d’entre eux concernent des enfants. Ces tumeurs peuvent apparaître n’importe où le long de la colonne vertébrale chez l’adulte. Cependant, chez les enfants, ces tumeurs surviennent principalement à la base du crâne, ce qui rend l’ablation chirurgicale complète difficile, voire impossible. Tous les restes de tumeur sont traités avec de fortes doses de rayonnement, ce qui peut causer des dommages importants au cerveau en développement.
Une équipe de chercheurs dirigée par Xiaowu Gai, PhD et Jaclyn Biegel, PhD, FACMG, du Center for Personalized Medicine de l'hôpital pour enfants de Los Angeles, a récemment publié une étude génomique qui a révélé deux classes de causes génétiques du chordome chez les enfants en menant des recherches. travail de détective génomique.
Trouver les causes à l’origine des différents sous-types de chordome pourrait conduire au développement de meilleures stratégies de traitement pour les enfants. Des études antérieures ont été menées principalement chez des adultes et nous savons que les tumeurs des enfants peuvent se présenter et se comporter différemment. »
Katrina O'Halloran, MD, MS, neuro-oncologue pédiatrique et première auteure de l'étude
Par exemple, les tumeurs solides pédiatriques sont plus susceptibles d'être motivées par des modifications germinales sous-jacentes ; des altérations qui peuvent être transmises aux générations futures ; qui augmentent le risque de cancer.
Quelques indices génétiques
Des études antérieures sur les chordomes ont révélé que le principal défaut génétique dans un sous-type de la maladie, le chordome pédiatrique peu différencié, est la perte de SMARCB1, un gène qui code pour un membre clé du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, qui est un groupe de protéines qui s'associent pour remodeler la façon dont l'ADN est emballé dans la cellule. Bien que d’autres facteurs de risque génétiques et mutations somatiques (acquises) aient été identifiés dans des tumeurs d’autres sous-types, il n’existait aucun mécanisme biologique commun reliant toutes ces variantes. De plus, les études génomiques antérieures sur les chordomes se concentraient uniquement sur le génome de l’ADN nucléaire, négligeant entièrement le génome de l’ADN mitochondrial.
Au-delà du génome de l’ADN nucléaire et des gènes codés par le noyau
L’équipe de recherche du CHLA avait précédemment identifié et publié de puissants rôles causals et contributifs des variantes de l’ADN mitochondrial dans divers cancers pédiatriques. Dans la présente étude, ils ont effectué une enquête sur le double génome en séquençant les régions codantes (exons) de tous les gènes du génome de l’ADN nucléaire, ainsi que l’ensemble du génome de l’ADN mitochondrial, de 29 échantillons de tumeurs de chordome provenant de 23 patients pédiatriques. En raison de la rareté des chordomes, ces échantillons ont été fournis par six centres médicaux universitaires différents à travers le pays. Pour déterminer si leurs découvertes étaient uniques aux chordomes pédiatriques, le co-premier auteur Hesamedin Hakimjavadi, PhD, chercheur en bioinformatique clinique au CHLA, a analysé les ensembles de données de séquençage du génome entier de 93 chordomes et leurs tissus normaux correspondants dérivés d'un groupe de 80 crânes adultes. patients atteints de chordome de base.
Indels aberrants et mitochondries détraquées
Il a été démontré que les tumeurs de cinq des 23 patients pédiatriques atteints de chordome (22 %) comportaient de courtes insertions et délétions intra-cadres (indels) dans le ARIDE1B gène. Les mêmes mutations ont été trouvées dans le tissu normal d’un des cinq patients. Des études informatiques ont démontré une forte probabilité qu'ils soient d'origine germinale chez les patients restants, les impliquant comme facteurs de risque de chordome pédiatrique.
Une fraction significative des patients adultes atteints de chordome (5 %) étaient porteurs d'indels ARID1B héréditaires comparables. Bien que ce chiffre soit inférieur à celui des patients pédiatriques atteints de chordome, il reste néanmoins significativement plus élevé que celui rapporté dans la population générale. Le ARIDE1B le gène code pour un membre du complexe SWI/SNF, similaire à SMARCB1.
« Ces résultats impliquent une voie pathologique commune dans différents sous-types de chordome qui pourrait altérer l'expression des gènes en raison de défauts dans le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF », explique la Dre Jaclyn Biegel, directrice du Centre de médecine personnalisée et auteure principale de l'étude. . L’équipe de recherche a également découvert un nombre important de mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) dans les échantillons de chordome pédiatrique. Ces mutations étaient particulièrement enrichies en NADH (gènes Mitochondrial Complex 1). L'analyse des données de la cohorte de chordomes adultes a révélé des altérations similaires de l'ADNmt dans les gènes du complexe 1.
« Cette étude implique une interaction potentielle entre le remodelage de la chromatine et le métabolisme mitochondrial dans la genèse des chordomes », explique le Dr Gai, directeur de la bioinformatique au Centre de médecine personnalisée et auteur principal de l'étude. « Il sera donc extrêmement intéressant de comprendre comment cela peut stimuler la croissance de ces tumeurs. Démêler cela pourrait être la première étape cruciale pour développer des thérapies plus ciblées et plus efficaces contre les chordomes chez les patients pédiatriques et adultes. »
