Une étude récente publiée dans Immunologie naturelle démontre qu'une rémission durable de l'asthme peut être obtenue grâce à un traitement par lymphocytes T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) modifié et à longue durée de vie chez la souris.
Étude: Une seule perfusion de lymphocytes T modifiés, à vie longue et multifonctionnels, confère une rémission durable de l'asthme chez la souris. Crédit d'image : Nemes Laszlo/Shutterstock.com
Élargir les indications des thérapies cellulaires
Les thérapies cellulaires peuvent conduire à une rémission durable de certains cancers avec une seule perfusion, ce qui est comparable aux thérapies à base de protéines ou de petites molécules qui nécessitent une administration répétée ou chronique.
La thérapie par cellules CAR T, par exemple, a guéri des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B. Cela a conduit les chercheurs à s’intéresser de plus en plus à la question de savoir si les lymphocytes T pouvaient également être modifiés pour une rémission à long terme de maladies non cancéreuses.
Près de 50 % des patients asthmatiques présentent une signature élevée de type 2, caractérisée par une éosinophilie, une production d'immunoglobulines E (IgE), une hyperréactivité bronchique et une hypersécrétion de mucus. Bien que des agents biologiques ciblant l'interleukine-4 (IL-4), l'IL-5 et l'IL-13 aient été approuvés pour le traitement de l'asthme, ils nécessitent une administration à vie et ne sont ni rentables ni curatifs. De plus, il reste un manque de traitements disponibles contre l’asthme pouvant conférer une rémission durable avec une dose/perfusion unique.
Résultats de l'étude
Un CAR a été initialement développé avec l’IL-5 de souris comme fragment de liaison à l’antigène. Il a été constaté que les lymphocytes T exprimant cette IL-5 CAR, qui ont finalement été appelés cellules 5T, épuisent efficacement le récepteur α de l'IL-5 (IL-5Rα).+) cellules et éosinophiles in vitro.
Par la suite, des cellules 5T ont été administrées à des souris et évaluées pour leur expansion sans conditionnement et leur élimination des éosinophiles. Après une semaine, les cellules 5T n'ont pas été détectées dans le sang périphérique et les éosinophiles n'étaient pas affectés, démontrant ainsi que les cellules 5T ne se développent pas et n'épuisent pas les éosinophiles. in vivo.
5T immortel et fonctionnel (5TSI ) les cellules ont ensuite été générées en éliminant le corépresseur BCL6 (BCOR) et le doigt de zinc de type CCCH contenant 12A (ZC3H12A). Ces 5TSI les cellules ont présenté une expansion robuste, des éosinophiles épuisés et ont persisté pendant au moins un an. Bien que les éosinophiles soient réapparus un mois après la perfusion, leurs proportions étaient inférieures à celles des souris témoins et exprimaient des niveaux faibles/négatifs d’IL-5Rα.
Les chercheurs ont ensuite conçu le 5TSI cellules pour exprimer la mutéine de l'IL-4, qui est un antagoniste de l'IL-4 ou de l'IL-13, alors appelées 5TSI 4 cellules. Les souris ont ensuite reçu 5TSI, 5TSI 4, ou une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), puis immunisée avec de l'ovalbumine pour provoquer une réponse de type 2.
À cette fin, 5TSI 4 cellules ont réduit les niveaux d'IL-5 et d'IL-13, tandis que 5TSI le traitement a conduit à des niveaux légèrement inférieurs d’IL-5 seule. Les deux 5TSI et 5TSI 4 cellules présentaient un phénotype central de type mémoire.
Souris recevant 5TSI 4, 5TSI, ou PBS ont été surveillés pendant une période pouvant aller jusqu'à un an, et aucun d'entre eux n'a subi de perte de poids significative ni n'a succombé à des effets indésirables au cours de cette période. Les éosinophiles étaient épuisés ou absents dans la moelle osseuse et la rate du 5TSI 4 et 5TSI destinataires. De plus, il n’y avait pas d’activation aberrante des lymphocytes T endogènes ni d’anomalies dans 5T.SI 4 ou 5TSI destinataires.
L'efficacité du 5TSI 4 et 5TSI Les cellules contre l'asthme ont ensuite été évaluées. Dans un modèle d'asthme aigu, 5TSI 4 et 5TSI les cellules ont présenté une expansion et ont été détectées dans les poumons asthmatiques, démontrant ainsi une inflammation supprimée.
Les éosinophiles étaient également absents dans les poumons et le liquide de lavage broncho-alvéolaire des souris traitées et l'infiltration des lymphocytes T était réduite. De plus, 5TSI 4 cellules étaient plus efficaces pour freiner la production d’IgE et d’IL-13.
Un modèle de souris souffrant d'asthme chronique a été généré par des provocations intranasales répétées d'acariens de la poussière de maison (HDM) pendant huit semaines. Ces souris ont ensuite été traitées avec du 5TSI 4, 5TSI, ou mutéine IL-4 pendant quatre semaines.
Souris souffrant d'asthme chronique traitées avec 5TSI 4 et 5TSI les cellules, mais pas la mutéine de l'IL-4, ont présenté une hypersensibilité améliorée des voies respiratoires. De plus, 5TSI Le traitement cellulaire 4 a conduit à une puissante inhibition des anticorps IgE et IgG1 totaux et spécifiques au HDM.
Dans une deuxième expérience sur l'asthme chronique, des souris ont reçu 5TSI 4, 5TSI, ou du PBS et ont ensuite été confrontés à plusieurs reprises aux HDM après une période de repos de 10 semaines pour provoquer une récidive de l'asthme. Alors que les deux types de cellules réduisaient l'inflammation pulmonaire, la 5TSI 4 cellules étaient plus efficaces.
Les chercheurs ont également exploré l'efficacité du 5T humainSI 4 (h5TSI 4) cellules utilisant l'IL-5 de souris comme fragment de liaison à l'antigène pour l'IL-5Rα humaine. À cette fin, h5TSI Le traitement cellulaire chez des souris immunodéficientes a conduit à leur expansion, à leur élimination des éosinophiles, à leur sécrétion de mutéine IL-4 et à leur persistance.
Le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) unicellulaire a confirmé la présence de CD4+ et CD8+ h5TSI 4 cellules qui formaient neuf groupes basés sur l'expression différentielle des gènes, dont six co-exprimaient des gènes liés à l'origine, à l'épuisement et à la fonction. De plus, h5TSI 4 cellules exprimaient l'interféron gamma et aucune autre cytokine inflammatoire.
Conclusions
L'étude actuelle a fourni une preuve de concept et des données précliniques pour la rémission à long terme de l'asthme à l'aide de lymphocytes T modifiés et multifonctionnels. Plus précisément, 5TSI 4 cellules ont fourni des effets robustes et durables contre l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13.
