L’un des plus grands défis du traitement du cancer est la chimiorésistance : les tumeurs qui répondent initialement bien à la chimiothérapie deviennent résistantes avec le temps. Lorsque cela se produit, les options de traitement sont souvent limitées.
L'équipe de recherche dirigée par Arnab Ray Chaudhuri a maintenant découvert un mécanisme par lequel les tumeurs déficientes en BRCA2 développent cette résistance. Les protéines BRCA2 et FIGNL1 semblent avoir une fonction différente de celle supposée précédemment. « Ces découvertes changent le paradigme de la pensée », explique Ray Chaudhuri. L’équipe a également identifié des moyens d’inverser ou de prévenir la résistance.
Cette percée du groupe de Ray Chaudhuri du Département de génétique moléculaire de l'Erasmus MC Cancer Institute a donné lieu à une publication dans Scienceavec Raviprasad Kuthethur, chercheur à l'Institut Oncode, comme premier auteur.
Une découverte inattendue
Ray Chaudhuri et son équipe ont découvert que l'élimination de la protéine FIGNL1 dans les cellules dépourvues de BRCA2 restaure le mécanisme HR. « Le résultat était totalement inattendu », expliquent Ray Chaudhuri et Kuthethur. « Il nous a fallu un certain temps pour comprendre et accepter pleinement ce qui se passait. Cela a finalement évolué vers une entreprise multidisciplinaire et multi-institutionnelle, mettant en vedette des collaborations significatives avec les laboratoires du professeur Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Suisse, un institut affilié à l'USI), du Dr Shyam Sharan (NIH, États-Unis) et du professeur Krishna Mohan Poluri (IIT Roorkee, Inde). »
Une enquête plus approfondie a révélé ce qui se passait : FIGNL1 élimine activement la protéine RAD51 de l'ADN endommagé. Sans RAD51, la HR ne peut pas se produire. Mais lorsque FIGNL1 est désactivé, RAD51 reste en place. Cela permet à la cellule d'effectuer des RH même sans BRCA2.
BRCA2 comme régulateur
Les résultats jettent un nouvel éclairage sur la manière dont le rôle de BRCA2 s'intègre dans le processus RH.
Pendant près de 25 ans, les gens ont cru que BRCA2 était le facteur le plus essentiel pour charger RAD51 sur l’ADN endommagé, mais il semble que cela ne soit pas tout. »
Arnab Ray Chaudhuri, Département de génétique moléculaire, Erasmus MC Cancer Institute
La fonction de BRCA2 s'avère plus nuancée. Dans les cellules saines, BRCA2 et FIGNL1 travaillent ensemble pour maintenir l’équilibre : BRCA2 aide RAD51 à se lier à l’ADN, tandis que FIGNL1 l’élimine. Ensemble, ils ajustent la quantité de RAD51 nécessaire pour réparer les dommages à l'ADN.
Un système de sauvegarde
Sans régulation par BRCA2 et FIGNL1, RAD51 a besoin de l'aide d'un autre complexe protéique pour effectuer la HR : MMS22L-TONSL. L'équipe a découvert que ce complexe agit comme un système de secours. En l'absence de BRCA2 et FIGNL1, il reprend leur rôle et garantit qu'une quantité suffisante de RAD51 est présente sur l'ADN.
Cette dernière découverte a des implications majeures pour le traitement des tumeurs mutées par BRCA2. Les tumeurs qui deviennent résistantes à la chimiothérapie utilisent la voie MMS22L-TONSL pour survivre. « Mais si nous bloquons MMS22L-TONSL, tout le mécanisme s'effondre », explique Ray Chaudhuri. En ciblant ce complexe protéique, les tumeurs pourraient redevenir sensibles à la chimiothérapie. Cela ouvre de nouvelles portes aux thérapies ciblées pour les patients atteints de tumeurs BRCA2 résistantes.
