Une étude publiée dans Biologie cellulaire naturelle rapporte une nouvelle vulnérabilité dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour traiter ce cancer tout en minimisant les dommages causés aux cellules normales.
Des chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices ont étudié une nouvelle manière d’agir des médicaments qui neutralisent les mutations de l’enzyme FLT3.
Les mutations FLT3 sont l’un des facteurs génétiques les plus courants de la LAM. D’autres chercheurs ont montré que l’inhibition de FLT3 empêche les cellules AML de se diviser et les tue en activant un mécanisme d’autodestruction appelé apoptose. Mais comme pour de nombreux autres traitements contre le cancer, la résistance aux inhibiteurs du FLT3 et les rechutes sont courantes. Nous avons exploré la possibilité que les inhibiteurs de FLT3 conduisent également à la mort par cancer d’une manière différente que nous pourrions exploiter pour surmonter la résistance au traitement.
Dr Daisuke Nakada, auteur correspondant, professeur Henry et Emma Meyer en génétique moléculaire et humaine à Baylor
L’équipe a travaillé avec une combinaison de modèles de souris et d’expériences sur des lignées cellulaires, ainsi qu’avec des échantillons AML dérivés de patients et cultivés dans des modèles animaux. Ils ont découvert que les inhibiteurs de FLT3 tuent également les cellules AML en déclenchant la ferroptose. « Ce mécanisme implique une peroxydation lipidique – l’oxygène endommage les lipides des cellules de manière à provoquer la mort cellulaire », a déclaré Nakada, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor et chercheur au CPRIT. « C’est la première fois que FLT3 est connecté à la ferroptose. »
En approfondissant le mécanisme, Nakada et ses collègues ont découvert que les protéines FLT3 mutantes dans les cellules AML activent une protéine appelée GPX4, qui à son tour prévient la ferroptose. « GPX4 appartient à la famille des sélénoprotéines connues pour être impliquées dans la réduction de la peroxydation lipidique », a déclaré Nakada. « Les inhibiteurs de FLT3 empêchent la production de sélénoprotéines, dont GPX4. Ensuite, les cellules cancéreuses n’ont pas suffisamment de GPX4 pour empêcher la peroxydation lipidique et meurent. »
Les données provenant de patients atteints de LAM ont révélé que les échantillons de leucémie résistants au giltéritinib, inhibiteur du FLT3, surexpriment souvent les gènes impliqués dans la production de sélénoprotéine. Cela suggère que les cellules leucémiques pourraient échapper au traitement en stimulant la voie des sélénoprotéines.
Nakada et ses collègues ont également découvert que la vitamine E alimentaire, qui atténue la ferroptose, peut réduire considérablement l’efficacité du giltéritinib. Cette étude met en évidence la ferroptose comme une vulnérabilité dans la LMA mutante FLT3 et suggère que la consommation de quantités élevées de vitamine E peut compromettre l’efficacité des inhibiteurs de FLT3 en supprimant la ferroptose.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Minhua Li, Yudan Zhu, Yuki Kageyama, Ken Furudate, Ayumi Kitano, Taotao Tan, Mengdie Feng, Jing Zhou, Tao Wang, Robert J. Taylor, Alexandra M. Stevens, Md. Abul Hassan Samee, Jeffrey A. Magee et Koichi Takahashi. Les auteurs sont affiliés à l’une des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas – Houston, Texas A&M University – College Station et Washington University School of Medicine – St. Louis.
