Une équipe de chercheurs de l'hôpital Del Mar Research Institute, de l'Université Autònoma de Barcelone et de l'Université Pompeu Fabra a développé un nouvel outil qui permet à la modification de ces cellules NK de les faire à l'abri du mécanisme de défense de la tumeur.
Entre autres fonctions, les cellules NK (tueurs naturels, un type de lymphocytes faisant partie du système immunitaire) ont la capacité de détecter et d'éliminer les cellules cancéreuses. Mais dans certains cas, ils ne peuvent pas surmonter le mécanisme de défense de la tumeur et le cancer se développe. Maintenant, une étude publiée dans Nature Immunology, avec l'implication du Hospital Del Mar Research Institute, de l'Universitat Autònoma de Barcelone et de l'Université Pompeu Fabra, propose une nouvelle approche pour renforcer les cellules NK dans leurs cellules tumorales agaistaires de combat.
L'étude, qui comprenait la collaboration de chercheurs de l'Institut de Karolinska en Suède, de la société allemande Miltenyi et de la firme néerlandaise Glycostem Therapeutics, a été développée dans le contexte d'un réseau européen. Il comprenait également l'implication des chercheurs de l'hôpital clínic-idibaps et de l'unité de cancer de Ciber (Ciberonc), de l'unité de troubles hépatiques et digestifs de ciber (Ciberehd) et de l'unité de maladies infectieuses de ciber (CibeRenfec). Pour renforcer la capacité des lymphocytes NK pour éliminer les chercheurs tumeurs a utilisé CRISPR / CAS9, un outil d'édition génétique, pour éliminer un gène de ces cellules et les rendre résistants à deux molécules qui produisent des cellules tumorales.
L'objectif de l'étude était de confirmer si les cellules NK modifiées avaient la capacité de surmonter les effets négatifs du TGF-β et de l'activine A A molécules dans des modèles précliniques des cellules tumorales de cancer du sein positif HER2 et des cellules cancéreuses colorectales métastatiques. La majorité des tumeurs solides contiennent une abondance des deux molécules pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. Les résultats, à la fois in vitro et sur des modèles de souris, démontrent que les cellules NK génétiquement modifiées sont capables d'atteindre les tumeurs, les pénétrant et les détruire, c'est-à-dire, cassent leur barrière protectrice. « Lorsque nous comparons les cellules génétiquement modifiées avec des cellules non modifiées, les premières ont une plus grande capacité à contrôler la croissance des tumeurs in vivo, à la fois seule et lorsqu'elles sont combinées avec d'autres traitements et thérapies utilisés, comme par exemple des anticorps HER2 spécifiques » Universitat Autònoma de Barcelone.
Modification du gène Smad4
Pour réaliser ces effets, les chercheurs ont désactivé un gène spécifique, le Smad4, impliqué dans la signalisation de TGF-β et d'activine A. « Pour atteindre cette désactivation, les cellules NK ont été exposées transitoralement au système CRISPR / CAS9, programmé avec un guide afin qu'ils puissent se diriger spécifiquement vers le Smad4, la modification et la désintégration, expliquent le marc güell, ICREA. de l'Université Pompeu Fabra (UPF).
« En éliminant le SMAD4, nous rendons ces cellules résistantes à l'inhibition du TGF-β, mais nous continuons à utiliser le reste de la signalisation de la molécule pour les faire acquérir une plus grande capacité pour atteindre les tumeurs et les pénétrer », ajoute le Dr .. Muntasell. L'étude maintenant publiée permet de démontrer l'innocuité et l'efficacité de cette approche. En collaboration avec d'autres institutions, il a également été possible de vérifier que l'utiliser avec d'autres traitements en cours de développement qui sont basés sur les cellules NK permet de stimuler son effet. « Cette stratégie est également applicable aux cellules NK générées par différents protocoles, notamment celles exprimant les récepteurs de l'antigène chimérique (CAR), qui permet de reconnaître des antigènes spécifiques trouvés dans les cellules cancéreuses. En outre, il est prometteur pour plusieurs indications cliniques, puisque le TGF-β supprime la réponse immunitaire dans plusieurs types de cancer », souligne le projet de Dr. Anna Rea, le premier auteur de l'article sur la recherche sur la recherche dans la thèse du PHD.
Jusqu'à présent, les traitements basés sur les lymphocytes NK ont réussi dans les tumeurs hématologiques, mais n'ont pas atteint le même niveau d'efficacité dans les tumeurs solides. « Ces cellules NK génétiquement modifiées offrent une excellente opportunité de traitement pour les patients atteints de tumeurs solides qui sont actuellement résistantes à l'immunothérapie », explique le Dr Clara Montagut, chercheur à l'Institut de recherche de l'hôpital de Mar et chef de la section d'oncologie digestive au service médical de l'hôpital del Mar.
Le Dr Muntasell et le Dr Montagut sont précisément les deux chercheurs menant un projet qui a reçu l'une des subventions de recherche indépendantes de l'Instituto de Salud Carlos III. La subvention ira au développement d'un essai clinique de phase I, le premier du genre, pour prouver l'innocuité et la tolérabilité des cellules NK codifiées CRISP / CAS9 en combinaison avec d'autres traitements, chez les patients atteints d'un colon réfractaire et d'un cancer du rectal.
