Les médicaments anticancéreux ciblés sont largement utilisés en raison de leur capacité à inhiber des protéines spécifiques impliquées dans le développement du cancer avec moins d’effets secondaires que les médicaments de chimiothérapie. Mais les thérapies ciblées peuvent souvent inhiber d’autres protéines inconnues. Ces cibles cachées peuvent également contribuer aux effets anticancéreux du médicament et potentiellement offrir une voie permettant au médicament d’être réutilisé pour d’autres cancers contrôlés par la cible cachée.
Dans une nouvelle étude publiée dans Biologie chimique cellulaire, les chercheurs du Moffitt Cancer Center le démontrent, en montrant que lorlatinib, un inhibiteur de ROS1, a une activité contre une protéine supplémentaire appelée PYK2. L’équipe révèle également les mécanismes de cette inhibition.
Les médicaments dotés de mécanismes polypharmacologiques, c’est-à-dire des agents qui ciblent plusieurs protéines fonctionnellement pertinentes, peuvent avoir le potentiel de surmonter efficacement la résistance aux médicaments, d’améliorer l’activité anticancéreuse des inhibiteurs mono-cibles et de produire une réponse et une rémission plus durables du patient.
Uwe Rix, Ph.D., auteur principal de l’étude et membre principal du Département de découverte de médicaments chez Moffitt
Rix et une équipe de chercheurs de Moffitt voulaient déterminer si les médicaments anticancéreux ciblant la protéine ROS1 dans le cancer du poumon non à petites cellules avaient des cibles cachées supplémentaires. Ils ont réalisé leurs études sur des modèles de cancer pilotés par les propriétés favorisant le cancer de la protéine oncogène ROS1 ; par conséquent, ils devaient développer une plate-forme d’investigation capable d’identifier toute cible supplémentaire potentielle susceptible d’être cachée par les propriétés dominantes de ROS1.
Ils ont d’abord comparé l’activité d’un panel de différents inhibiteurs de ROS1 et ont découvert que le médicament lorlatinib avait l’activité inhibitrice la plus élevée contre ROS1, mais également une viabilité cellulaire disproportionnellement élevée par rapport aux autres inhibiteurs de ROS1. Ces observations suggèrent que le lorlatinib pourrait cibler des protéines supplémentaires qui contribuent à ses effets anticancéreux.
L’équipe a réalisé des expériences supplémentaires en laboratoire et a découvert que le lorlatinib cible également la protéine PYK2. Cette protéine joue un rôle important dans les adhésions focales, qui sont des structures cellulaires impliquées dans plusieurs processus dont l’adhésion, le mouvement et la survie cellulaire. Leurs études ont également montré que la protéine SRC s’associait physiquement à PYK2 et ROS1 et aidait à contrôler l’activité de PYK2. Ces données suggèrent que l’inhibition combinée de ROS1, PYK2 et SRC aurait des effets anticancéreux plus importants que l’un ou l’autre agent seul.
D’autres études ont confirmé que les combinaisons de médicaments ciblant chaque protéine entraînaient une mort accrue des cellules cancéreuses et une survie cellulaire réduite par rapport à l’un ou l’autre agent seul. De même, le lorlatinib associé à un inhibiteur du SRC a également entraîné une amélioration des effets anticancéreux.
Les chercheurs espèrent que ces résultats et leur plateforme d’investigation mèneront à une meilleure compréhension des mécanismes d’action du lorlatinib et au développement de combinaisons médicamenteuses ayant une activité clinique améliorée.
Cette étude a été soutenue par le National Cancer Institute (R01 CA181746, P30-CA076292), le programme de recherche sur le cancer du poumon du ministère de la Défense (W81XWH-22-1-0607), le Moffitt Lung Cancer Center of Excellence et la Moffitt Cancer Center Foundation.
